奥普力农

心力衰竭不仅仅是泵衰竭，而是一种复杂的临床症状群出现临床症状后5年生存率与恶性肿瘤相仿。在充血型心力衰竭、心衰治疗中，增加心肌收缩力可以改善血流动力学稳定性，增加环磷酸腺苷 cAMP 能够增加心肌收缩力，通常cAMP的增加通过以下两种途径之一：促进其合成（如儿茶酚胺类）和抑制其降解（如磷酸二酯酶PDEIII抑制剂）。特异性磷酸二酯酶III（PDEIII）抑制剂是近30年来较有效的正性肌力药物，其作用机理不同于传统的洋地黄和儿茶酚胺类药物，主要是通过增强心肌收缩力，改善心室舒张顺应性，扩张外周血管起到改善心功能的作用。
奥普力农 olprinone 是由日本株式会社开发的治疗急性心衰的注射剂，是选择性地阻碍cAMP的特异的PDEⅢ抑制剂，对人心脏PDEⅢ的抑制作用具有高选择性。该药于1996年在日本生产上市，研究发现奥普力农对左心室机械效能的改善强于多巴酚丁胺（dobutamine），心功能改善同时血压、心率以及心肌氧耗相对变化不明显，较其他PDEIII抑制剂和儿茶酚胺类有优势在短期治疗中能够替代儿茶酚胺类，适用于急性心衰以及心脏外科手术后急性心功能不全的治疗。目前奥普力农在心衰治疗中的优势及其不良反应已经明确，近些年随着研究的深入，国外许多学者将目光投向其强心之外的其他药理作用，如直接扩张脑动脉，在大脑循环受损的患者中更为明显；改善脑灌注的不适当分布，以及选择性改善颈动脉扩张性等；同时它还可用于治疗哮喘、改善膈肌收缩力等。最新研究关注该药的抗炎和缺血-再灌注时的器官保护作用，如果这些药理学特性被很好的开发，老药新用，其临床应用范围将大大拓展。 白色至黄白色结晶性粉末，无臭无味。熔点＞300℃。水中溶解度（Ph=3～5）可达3mg/ml

• 增强心肌收缩力：通过选择性地抑制PDEIII的活性，使环磷酸腺苷（cAMP）的降解受阻，细胞内CAMP浓度增加，Ca2+内流加速，从而增强心肌细胞兴奋收缩偶联过程，加强心肌收缩力。
• 扩张血管：静脉给予奥普力农后脑血流、心输出量明显增加，但两者增加没有明显联系，提示奥普力农具有明显直接扩脑动脉的作用。脑出血患者动脉瘤夹闭后给予奥普力农，发现患者在心输出量和脑血流增加的同时脑内氧供需平衡不发生改变，可见该药可增加脑代谢，未来可能作为新药用于治疗脑血管痉挛。一项比较该药对不同动脉扩血管作用差异的试验中发现，与颈总动脉相比，肾动脉的IC50 值更低，且最大抑制程度更大提示其对于肾动脉具有更强的扩张作用。可见该药扩血管作用具有特殊性，在不同血管中的扩张作用不同，这与各血管的血管壁结构成分、胶原和弹性纤维不同以及PDEⅢ同工酶的分布不同有关。
• 对于呼吸系统的影响

1）扩张支气管：研究发现奥普力农在哮喘患者中可以抑制抗原诱导的支气管收缩。在一项随机双盲试验中。哮喘患者吸入奥普力农或沙丁胺醇（salbutamol），两药应用后一秒用力呼气容积FEV1 平均最大增加值无差异，奥普力农组近半数 4/9例，患者支气管扩张作用大于沙丁胺醇组，且不影响心率和血压；相似的是，奥普力农与氨茶碱（aminophyline）均呈剂量依赖性扩支气管，但奥普力农不影响血浆肾上腺素水平；吸入麻醉药七氟醚（sevoflurane）与PDEIII均可扩张支气管，在豚鼠气道高反应性模型中七氟醚与奥普力农联合应用具有协同作用。
2）增加膈肌收缩力：呼吸功能衰竭往往伴有膈肌乏力 临床研究表明静脉泵注低剂量奥普力农0.1g/kg/min，可通过影响钙离子的跨膜运动增加疲劳膈肌的收缩力。动物实验发现吸入奥普力农也可剂量依赖性增加疲劳膈肌收缩力，但不能预防疲劳诱发的膈肌收缩力下降。脓毒症和感染性休克患者常伴发呼吸衰竭及膈肌乏力，腹腔内注射奥普力农可以改善脓毒症模型大鼠的膈肌乏力，增加髓过氧化物酶MPO活性，减少细胞因子诱导中性粒细胞趋化因子，提示奥普力农可通过抑制中性粒细胞在膈肌内的聚集，并抑制其活性治疗呼吸衰竭伴膈肌乏力。 吸入麻醉药七氟醚在3-MAC最低肺泡有效浓度时能够增加膈肌疲劳产生的颤搐和强直张力的损伤，临床相关浓度奥普力农可以改善七氟醚诱导膈肌疲劳后的功能障碍。

• 抗炎：冠脉搭桥术患者全麻后，给予奥普力农持续泵注直至术d3 围手术期，具有促炎作用的白细胞介素IL6水平没有明显上升，而有抗炎作用的IL-10在体外循环后达到高峰，提示该药具有一定的抗炎作用；在脂多糖LPS诱发肺内感染的动物模型中，奥普力农和地塞米松预处理都明显减轻LPS诱导的中性粒细胞肺内汇集，抑制炎症因子生成，同时奥普力农组伴IL-10的增加，提示奥普力农可较强抑制LPS诱发的肺内感染，且其抗炎机制与激素不同。
• 器官保护：实验表明在大鼠腹腔内注射0.2g/kg奥普力农可减轻由酵母诱发的多脏器衰竭，减少腹膜渗出的中性粒细胞迁移减弱肺、肝和胰腺损伤、肾功能不全，并减少酵母引起肺和小肠MPO活性的增加。

1）心脏保护：冠状动脉缺血-再灌注将导致严重不良后果 在心肌缺血或再灌注早期给予奥普力农能够改善心肌泵功能，减轻心肌损伤。研究证实，奥普力农增加心肌内cAMP浓度，改善心脏停搏后心功能恢复，并防止心肌总钙增加，其保护作用可能介由磷脂酰肌醇3-激酶PI3K -Akt信号途径的活化和mPTP抑制来实现，而与蛋白激酶CPKC或m-KATP 通道无关。
2）神经系统保护：研究表明奥普力农对于中枢和外周神经的各种形式的损伤都具有保护作用。在大鼠脑缺血模型中，奥普力30 g/kg/min治疗组在显微镜下计数存活CA1神经元明显高于生理盐水组，而且cAMP反应元件结合蛋白磷酸化明显增高，体外实验结论类似。另外，奥普力农能够抑制快速分离大鼠海马锥体神经元在急性细胞外高K＋去极化时产生的细胞内Ca2＋浓度的增加，并抑制突触后谷氨酸经过cGMP /PKG通路释放，证实该药在体和离体都具有神经元保护作用，尤其在对抗脑缺血方面。体外循环过程中脑氧供需失衡会促使术后患者神经生理功能障碍，在建立低温体外循环后即开始给予奥普力农泵注并监测颈静脉血氧饱和度（SaO2）和局部脑氧饱和度（rSO2），观察发现该药在体外循环复温期能阻SaO2的降低，改善脑氧供需平衡。
3）肝脏保护：IRI是肝移植和肝切除后导致肝功能异常的主要原因，因此减少IRI是改善这些手术结局的主要目标，监测ICU的术后患者肝静脉内血氧，比较静脉给予氨力农、米力农、奥普力农的影响，结果发现三药的心脏指数增加没有差别，但奥普力农组肝静脉氧饱和度明显增加，奥普力农组的肝脏内血流改变明显大于其他组，提示其可能有益于外科手术后的肝脏保护；在猪内毒素血症模型中应用奥普力农后处理可改善肝血流，增加门静脉血流和肝脏氧的运输，预防动脉内乳酸进一步增加，阻滞肝血流的进一步紊乱，并增加肝脏的线粒体氧化；肝脏大部90％切除后，过高剪切应力可导致肝功能不全，大鼠模型中奥普力农通过上调内皮一氧化氮合酶 eNOS 的表达来减轻剪切应力，改善术后生存率。最新研究证实，奥普力农可能通过影响p38MAPK JNK以及NF-B的信号途径这些上游机制，增加cAMP水平，抑制ICAM-1的表达以及细胞因子的产生，保护肝脏。
4）消化道保护：研究[发现奥普力农在急性进行性缺氧模型中可以减慢小肠黏膜酸中毒的进展，保护显微结构。通过血流依赖性和非血流依赖性机制，心脏外科手术中持续泵注奥普力农，观察手术和体外循环时胃黏膜内pH 以及全身氧消耗、全身炎症反应，发现奥普力农能够抑制体外循环后胃黏膜内酸中毒以及全身炎症。
5）肾脏保护：肾脏IRI是肾移植面临的主要问题，IRI 诱发肾组织血流下降，增加肾血管通透性，增加白细胞活性。实验诱发大鼠I/R 再灌注后30 min后泵注奥普力农0.2 g/ kg/min，持续3 h，发现奥普力农能够降低IRI所增加的血清尿素氮、肌酐，改善组织学变化，并明显降低肾脏组织MPO活性水平与细胞因子，且不影响血流动力学状态，提示奥普力农可减轻缺血-再灌注导致的急性肾损伤，且很可能是通过抑制白细胞活性机制可通过其对cAMP水平的影响解释，实验表明局部和全身应用奥普力农均有肾保护作用。 将2-氨基-5-溴吡啶与溴代乙醛缩二乙醇进行环合反应，得到6-溴代咪唑并〔1，2-a〕吡啶，之后与甲基烯丙基氯进行偶联反应，得6-(2-甲基烯丙基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶，经氧化反应，得到1- (咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基)-2-丙酮；与N，N-二甲基甲酰胺缩、二甲醇进行甲叉化反应，得到(3Z)-4-(二甲氨基)-3-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6- 基)-3-丁烯-2酮；与氰基乙酰胺进行环合反应，得到奥普力农，具体反应过程如下： 用于治疗急性心肌能不全。 水针5mg/ml。 成年人，葡萄糖注射或其它稀释剂稀释，并在剂量为10µg/kg奥普力农盐酸盐水合物的静脉内给药5分钟，然后静脉滴输，滴速为0.3-0.1µg/kg/min.。根据患者具体情况，滴注的剂量应适当调整，如果有必要，可以增加至0.4µg/kg/min。 1. 治疗心衰时，奥普力农主要不良反应表现于循环系统，包括室性期前收缩 （3.00％）、心动过速（2.15％）、室性快速性心律失常增加（1.72％）、心率增加（1.29％）因此应用奥普力农时应当严密心电监护；
2. 作为扩血管药，低血压的发生率为2.15％，有报道血小板减少症发生率为0.43％，奥普力农约80％～90％，以原型经尿排除，因此肾功能不全患者应低剂量使用，长期口服因不良反应大，可导致远期死亡率升高，故仅短期应用。 1. 与儿茶酚按类强心剂或腺苷酸环化酶活化剂合用：如多巴胺、水力酰氯、多巴酚丁胺盐酸盐等，两种药物作用均增加，可能产生心律不齐等症状。
2. 与双异丙吡胺合用：可能导致低血压。 孕妇慎用；哺乳期妇女试用期间应停止哺乳。 儿童用药安全性尚未建立。 由于老年人肝肾功能减退，更易产生副作用，因此给药时应注意老年患者的血压、心率等情况，静脉滴速应为0.1µg/kg/min，以免过量。 [1] 杨建民等. 奥普力农改善心力衰竭疗效的临床观察.临床医学工程.2009,16(6):34-35.
[2] 包娜仁等. 磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂-奥普力农的研究新进展. 中国新药与临床杂志.2011,30(9):657-662.
[3] 奥普力农注射液药品说明书(英文). http://wenku.baidu.com/view/5e93080416fc700abb68fcb5.html
[4] 郑华淦等. 一种低乙醇残留的那曲肝素钙生产工艺 .申请号201310145040.0,申请日2013-4-24. 从二甲基甲酰胺结晶，熔点＞300℃。
盐酸奥普力农单水合物(Olprinone Hydrochloride Monohydrate)：C14H10N4O?HCl?H2O。白色至黄白色结晶性粉末，无臭无味。熔点＞300℃。水中溶解度(Ph=3～5)可达3mg/ml。急性毒性LD₅₀雄、雌大鼠，雄、雌小鼠(mg/kg)：7804，10000，10000，＞10000口服；176，240，242，269静脉注射；2133，2890，3898，4479皮下注射。 用于治疗急性心肌能不全。 4-(二甲氨基)-3-(嘧啶并[1，2-α]吡啶-6 -基)-3-丁烯-2-酮和氰乙酰胺在二甲基甲酰胺中，于80~90℃加热12h，得到奥普力农。