奥普力农的方法

背景及概述^[1][2]

奥普力农是磷酸二酯酶III(PDEIII)抑制剂，具有增强心收缩力和扩张血管的作用，是治疗心力衰竭的药物。1982年国外已开始研究盐酸奥普力农，1986年开始临床试验，1996年首次在日本上市。临床应用的是盐酸盐。

制备方法^[1]

一种高纯度盐酸奥普力农的制备方法，包括如下步骤：

1)2-氨基-5-溴吡啶与溴代乙醛缩二乙醇进行环合反应，得到6-溴代咪唑并 〔1，2-a〕吡啶；

2)6-溴代咪唑并〔1，2-a〕吡啶与甲基烯丙基氯进行偶联反应，得到6-(2-甲基烯丙基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶；

3)6-(2-甲基烯丙基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶(OP-2)经氧化反应，得到1- (咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基)-2-丙酮；

4)1-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基)-2-丙酮(OP-3)与N，N-二甲基甲酰胺缩 二甲醇进行甲叉化反应，得到(3Z)-4-(二甲氨基)-3-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基)-3-丁烯-2酮；

5)(3Z)-4-(二甲氨基)-3-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基)-3-丁烯-2酮(OP-4) 与氰基乙酰胺进行环合反应，得到奥普力农。

中间体制备^[3]

在有机溶剂中，以2‑氨基‑5‑溴吡啶和溴乙醛缩二乙醇为起始物料，以质子酸为催化剂，一步反应制得奥普力农关键中间体1,6‑溴咪唑并[1,2‑a]吡啶（式Ⅰa），反应方程式表示如下：

将装有回流装置的10升反应器中，加入1140克溴乙醛缩二乙醇和5升正丁醇，浓盐酸200ml，搅拌升温，控温60～80℃反应2h，缓慢加入500克2‑氨基5‑溴‑吡啶，控温80℃反应20h，停止加热，旋除溶剂，自然冷却，析出大量淡黄色固体；抽滤，滤饼加入饱和碳酸氢钠溶液溶解；氯仿萃取，有机相用饱和食盐水洗涤；有机相无水硫酸镁干燥，过滤；得到淡红色油状物，加入1L石油醚，常温搅拌，得到大量白色固体；抽滤，固体50℃鼓风干燥，得到白色固体产品498g，收率87.7%。m/e:197.85，¹H‑NMR (300 M Hz, CDCl₃) δ（ppm）：7.19 (1H，dd，J=2，8Hz，H‑7)， 7.49 (1H，d，J=8Hz，H‑8)， 7.50 (1H，s，H‑2)， 7.58 (1H，s，H‑3)， 8.30 (1H，d，J=2Hz，5‑H)。文献值：7.21 (1H，dd，J=2，10Hz, H‑7),  7.48 (1H，d，J=10Hz，H‑8), 7.58 (1H，d，J=1Hz，H‑2),  7.64 (1H，d，J=1Hz,3‑H)， 8.30 (1H，dd，J=1，2Hz，H‑5)。

杂质制备^[4]

盐酸奥普力农衍生物的化学名是：1,2‑二氢‑5‑咪唑并[1,2‑a]吡啶‑6‑基‑6‑甲基‑2‑氧代‑3‑吡啶甲酰胺，结构如下：

在进行盐酸奥普力农药物质量检测中发现，该化合物作为杂质存在于盐酸奥普力农及制剂中。经过结构确认及质量分析验证化合物为盐酸奥普力农合成过程中部分水解产生的杂质。

该化合物可由奥普力农或者奥普力农盐在酸性条件下水解得到，反应溶剂为水或是水和有机溶剂。酸性物质为盐酸、硫酸、硝酸，优选浓硫酸。用浓硫酸做酸性水解试剂，产物收率较高，产物较易分离。

可以在酸性水溶液中加入甲醇、乙醇、甲酸、冰醋酸、乙醚等，优选甲醇。

该化合物的制备方法为：

（1）在奥普力农或者奥普力农盐中加入酸，水，搅拌反应；

（2）反应完成，反应液加碳酸钠调节至弱碱性，再用冰醋酸调节至中性，加入热水，冷至室温，析出固体，抽滤；

（3）干燥，得到衍生物。

主要参考资料

[1] CN201110331082.4 一种高纯度盐酸奥普力农的制备方法

[2] CN200610113480.8 盐酸奥普力农注射液及其制备方法

[3] CN201010598293.X 盐酸奥普力农关键中间体的制备方法

[4] CN201210213697.1盐酸奥普力农衍生物及其制备方法