帕珠沙星

帕珠沙星为白色结晶性粉末，有特异臭。易溶于水。其化学式为(S)-(-)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-DE][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸甲磺酸盐，临床上为氟喹诺酮类抗菌药物。 帕珠沙星为氟喹诺酮类抗菌药，主要通过抑制细菌DNA螺旋拓扑异构酶Ⅳ的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用。对一般性厌氧菌及厌氧性的革兰阳性菌、革兰阴性菌有效。对临床分离的葡萄球菌属、肠杆菌属、铜绿假单胞菌、各种革兰阴性菌、拟杆菌及普雷沃属细菌有强大的抗菌活性。本品对伊米配能、头孢唑啉苷、头孢他啶的耐药菌、肠内细菌菌群、氨苄西林的耐药菌、流感嗜血杆菌有强大的抗菌活性。本品对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌具有杀灭作用。临床用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、妇科、外科、耳鼻咽喉科和皮肤软组织等感染。
20世纪80年代以来, 氟喹诺酮类药物的发展十分迅速, 现已成为一大类广泛应用于临床的广谱、高效、低毒抗感染化学合成药物。氟喹诺酮类药物属第三代喹诺酮类抗菌药, 发明于20世纪80年代, 是在喹诺酮萘啶环的6位处引入了氟原子, 7位上都连有哌嗪环, 因而又统称氟喹诺酮类, 是一系列新型氟取代的喹诺酮类衍生物。该类药物的抗菌谱明显比第一、二代扩大, 抗菌活性显著增强,不良反应较小。对葡萄球菌、肺炎球菌、某些厌氧菌、支原体等均有效, 特别是对铜绿假单胞菌效果好。目前，临床上常用氟喹诺酮类药物主要有帕珠沙星、诺氟沙星(NOR) 、恩诺沙星(ENR) 、依诺沙星(ENO) 、氧氟沙星(OFL) 和环丙沙星(CIP) 、麻保沙星(MAR)等。

图1为常用氟喹诺酮类药物的化学结构 本品用于敏感细菌引起的下列感染：
1.慢性呼吸道疾病继发性感染，如慢性支气管炎、弥漫性细支气管炎、支气管扩张、肺气肿、肺间质纤维化、支气管哮喘、陈旧性肺结核等;肺炎、肺脓肿。
2.肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、前列腺炎。
3.烧伤创面感染、外科伤口感染。
4.胆囊炎、胆管炎、肝脓肿;腹腔内脓肿、腹膜炎。
5.生殖器官感染，如子宫附件炎、子宫内膜炎;盆腔炎。 以左氟沙星中间体(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2, 3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(2)为起始原料,在氢化钠作用下与氰乙酸乙酯反应得缩合产物3,3在二恶烷和水的混合溶液中, 加对甲苯磺酸催化水解、单脱羧得到4,4在相转移催化剂溴化三乙基苄基铵作用下, 与1, 2-二溴乙烷缩合得含有环丙基的化合物5, 5与浓硫酸反应得到酰胺衍生物6, 进而用NaClO进行Hof fman降解得淡黄色目标物1。

图2为帕珠沙星的合成路线 1.急性肾衰竭、肝功能异常、黄疸。
2.伪膜性肠炎：可发生伴有血便的严重的肠炎，如果出现腹痛或频繁的腹泻，应立即停药并采取相应的防治措施处理。
3.血液系统：粒细胞减少、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多。
4.横纹肌溶解：如果出现肌痛、虚弱、磷酸肌酸激酶(CPK)升高、血或尿中的肌球素升高，应立即停药。横纹肌溶解也可导致急性肾衰竭。
5.痉挛、休克、过敏反应：若出现呼吸困难、水肿、红斑等任何异常，应停止给药，并采取适当处理措施。
6.表皮脱落坏死(Lyell综合征)，眼、黏膜、皮肤综合征(Stevens-Johnson综合征)。
7.间质性肺炎：伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X片异常的肺炎发生。
8.低血糖：严重低血糖，易发生于老年病人、肾衰竭病人，应仔细观察。
9.跟腱炎、肌腱断裂。 对帕珠沙星及喹诺酮类药物有过敏史的患者、18岁以下青少年、哺乳期妇女、妊娠期妇女禁用。 1.有支气管哮喘、皮疹、荨麻疹等过敏性疾病家族史的患者慎用。使用本品前要详细询问有无过敏性休克病史，以便在治疗前准备必要的抢救药品和急救监护措施，以防治休克。
2.严重肾功能不全患者血药浓度持续较高。
3.心脏或循环系统功能异常者慎用。本品中含有氯化钠，易导致水钠潴留，从而使水肿症状加重。
4.有抽搐或癫痫等中枢神经系统疾病的患者慎用。
5.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者慎用。
有关帕珠沙星的用途、合成方法、不良反应、注意事项等是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。（2016-01-13） 1.本品可抑制茶碱在肝脏代谢，使茶碱血药浓度升高，可能发生茶碱中毒(表现为胃肠道反应、头痛、心律不齐、痉挛等)，两药合用时应监测茶碱血药浓度。
2.与苯基乙酸类、二乙酮酸类及非甾体抗炎药合用时可能发生惊厥，不宜同用，如需同用，应密切观察，出现症状，应立即停药。
3.与华法林合用，可增强后者的作用，使凝血时间延长，应密切观察并监测凝血时间。
4.与丙磺舒合用时，可使本品半衰期延长，AUC增高，但不影响血药峰浓度。
5.与西咪替丁等合用，可使本品的血药峰浓度下降，但不影响本品的吸收。
6.与氢氧化铝等合用，可抑制本品在胃肠道的吸收。 结晶，熔点269-271.5℃。[α]_D²⁵-88.0°(C=0.5，0.05mol/L氢氧化钠溶液)。急性毒性LD₅₀雄小鼠(mg/kg)：＞500静脉注射。
盐酸帕楚沙星(Pazufloxacin Hydrochloride)：C16H15FN2O4?HCl。熔点243.5-247.5℃。[α]_D²³-32.5°(C=0.5，水)。
甲磺酸帕楚沙星(Pazufloxacin Methanesulformte)：C16H15FN2O4?CH3SO3H。[163680-77-1]。无色棱状结晶，熔点258～259℃(分解)。[α]_D²⁰-64.2°(C=1，1.0mol/L氢氧化钠溶液)。25℃时水中溶解度＞200mg/ml。 仍在临床试验中。 用于治疗急慢性肺炎、呼吸道感染等病症 本品是国家二类新药甲磺酸帕珠沙星的关键中间体，也即碱基料，是分子结构中的主体部分，只需与甲磺酸成盐即得原料药。 本品属于第三代喹诺酮类抗菌药。 2，3，4，5-四氟苯甲酸乙酯与丙二酸二叔丁酯反应，然后与三氟乙酸经脱羧反应得4-羧甲基-2，3，5-三氟苯甲酸乙酯，用二苯基重氮甲烷酯化。在甲醇钠存在下用聚甲醛处理，在侧链的活性亚甲基处生成羟甲基，再处理成亚甲基。和三甲基硫氧碘化物反应后，引入环丙基，选择性水解成4-(1-羰基环丙基)-2，3，5-三氟苯甲酸乙酯。与氯代甲酸乙酯和叠氮化钠反应，然后用苄醇酯化，再选择性水解得4-[1-(苯甲酰基羰氨基)环丙基]-2，3，5-三氟苯甲酸。和乙氧羰基醋酸镁及1，1L羰基二咪唑反应，使侧链甲酸基转化为甲酰基醋酸乙酯，与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇和(S)-氨基-1-丙醇缩合后，再环合得2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并恶嗪的母环，最后水解、氢化得T-3761的盐酸盐，中和得帕楚沙星。
帕楚沙星(1.00g，3.14mmo1)悬浮于10ml乙醇中，在50℃和搅拌下加入甲磺酸(0.31g，3.22mmo1)，然后冷至室温。过滤收集沉淀，即得1.22g甲磺酸帕楚沙星，收率94%。