伊拉地平

伊拉地平（英文名：IsradiiPen，分子式：C19H21N2O3，CAS：75695-93-1），通过元素分析伊拉地平的元素组成，并利用核磁共振、质谱、红外、热重、XRD等光谱对伊拉地平进行结构分析,被证实其结构为 4-( 2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲酯-1-甲基乙酯，是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂。该药由瑞士山道士(Sadnoz)公司开发,1989年2月由英国汽巴—嘉基(iCba-Giegy)公司首次推上市场。目前日本已获准生产但在国内还没有上市。
 
图 1  伊拉地平药片 相比其他钙通道阻滞剂, 伊拉地平具有降压作用显著,适应范围广,对心功能影响小,副作用小等优点。 研究显示，伊拉地平对钙通道具有很高的亲和力，对动物冠状动脉、主动脉、脑动脉及人体的大脑前动脉去极化而引起的收缩均具有很强的抑制作用。特别是对窦房结自发活动和冠状动脉的抑制作用具有较高的选择性，而对心脏抑制作用较小，通过扩张血管,减少周围血管阻力,增加冠脉血流量,改善心肌供氧功能而达到降低血压的目的。该药物现主要用于动脉粥样硬化、高血压、冠心病和心绞痛，充血性心力衰竭等疾病的缓解和治疗。该药物在肝中代谢，虽生效较慢（2-4周），但持续时间较久。口服后吸收良好。 钙通道阻滞作用 伊拉地平对钙通道有很高的亲和力，同经典的钙通道阻滞剂相同,伊拉地平可扩张血管平滑肌、并有一定的负性肌力作用和负性频率作用。伊拉地平可抑制钙所诱发的兔主动脉的收缩。但伊拉地平对心肌收缩力和心率的影响远较其对血管平滑肌的影响为小。伊拉地平尚有很强的外周血管扩张作用。一次口服后,其作用时间较硝苯地平长。在扩张外周血管的同时,伊拉地平使总外周血管阻力下降,组织灌注增加。实验表明,伊拉地平对高浓度钙离子诱发的脑血管收缩的抑制作用明显强于尼莫地平和硝苯地平。伊拉地平尚对钾或组织胺诱发的多个脏器(如冠状血管、肾血管)的血管收缩有强烈的抑制作用,伊拉地平在降低血压的同时并不引起明显的反射性交感神经兴奋。除血管扩张作用外,伊拉地平可使心肌内血流重新分布,使外膜下层供血增加。
对血流动力学影响 由于伊拉地平具有很强的扩血管作用和相对较弱的心肌抑制作用,故其对血流动力学发挥较为有利的影响。伊拉地平使收缩压、舒张压、平均动脉压下降,心率减慢,总外周血管阻力下降,心输出量不变或略有增加,心肌耗氧减少。伊拉地平尚对肾脏的血流动力学发挥有利的影响,它使肾血管扩张、肾血管阻力降低、肾血流量增加、肾小球滤过率轻度增加川。伊拉地平尚有一定的排钠利尿作用,它的这一作用又加强其降压效应。
抗动脉粥样硬化作用 伊拉地平尚有额外的抗动脉粥样硬化作用。对胆固醇喂饲的家兔,伊拉地平可抑制其主动脉壁上动脉粥样硬化斑块的增殖。它的抗动脉粥样硬化作用与其降压作用无直接关系。其抗动脉粥样硬化作用的剂量约为其降压作用剂量的2倍。
心肌保护作用 同其他钙通道阻滞剂不同,伊拉地平仅有很弱的心肌抑制作用仁7〕。对心肌缺血病人,应用伊拉地平后使心肌收缩力有所增加,并使心肌酶释放减少。伊拉地平对心肌收缩力保护作用与下列因素有关:①减少心肌氧耗;②心肌内血流量重新分布,使供应左室壁的冠脉血流量增加。 高血压    伊拉地平是一种较好的抗高血压新药,其疗效显著,可与其他药物合用,副作用小,既可作为第一线降压药物,又可用于顽固性高血压病人。与其他抗高血压药物相比,伊拉地平具有相同的或更高的降压疗效,或具有较小的副作用。另外，伊拉地平的优点是其可与其他药物合用以增加疗效及降低副作用。并且它应用后尚可使高血压病人左室肥厚程度减轻或逆转。
冠心病 心肌缺血伊拉地平可返过降低心肌收缩力,减慢心率,降低前后负荷来减少心肌氧耗,又能通过扩张冠状动脉增加心肌氧供,故能发挥有效的抗心肌缺血作用.可减少心绞痛发作次数和硝酸甘油用量,并使心电图上压低的ST段恢复正常。将伊拉地平与阿替洛尔作比较,两药均一有抗心绞痛作用。与此同时,伊立地平有明显的改善左室舒张功能的作用,而硝苯地平无此作用，因为伊拉地平改善左室舒张功能的作用同其较少的负性肌力作用和较强的后负荷降低作用有关。
降脂作用 伊拉地平尚有治疗高脂血症的作用。伊拉地平的降脂作用和抗高血压作用使其可显著降低冠心病人危险因素
心力衰竭 由于伊拉地平具有较强的血管扩张作用,而对心肌收缩力抑制较轻`故可用于心力衰竭的治疗。伊拉地平常用剂量为2.5-20 mg,2次/d.口服。
副作用 伊拉地平副作用较轻,偶有心悸、头痛、眩晕、面部潮红、水肿。伊拉地平的副作用与剂量有关。当剂量在5 mg/d以下时,副作用则明显降低。 以乙酰乙酸甲酯、二乙稀酮和甲基確基苯胺为主要起始原料，使用商品化的其他原料，通过8步反应，以3.2%的总收率得到高达99.8%纯度的伊拉地平产物。
 
图 2: 伊拉地平合成路线图 抗高血压治疗的最终目的是减少高血压所引起的心脑血管疾病并发症,从而降低死亡率。伊拉地平具有额外的抗动脉粥样硬化作用、心肌保护作用和对脑栓塞的治疗作用,并且伊拉地平作为一种新型的钙通道阻滞剂,可治疗多种心血管疾病,具有其他钙通道阻滞剂所没有的优点.使其成为一个有前途的新药。 [1] 王阁. 伊拉地平的合成[J]. 化工中间体, 2014(4):20-26.
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S-(+)-构型(PN-205-033)：从乙醚-己烷结晶，熔点142℃。[α]_D²⁰+6.7°(C=1.5，乙醇)。
R-(-)-构型(PN-205-034)：从乙醚-己烷结晶，熔点140℃。[α]_D²⁰-6.7°(C=1.67，乙醇)。 新型钙拮抗剂，兼有降压、抗心绞痛和抗动脉硬化作用。用于治疗原发性高血压、心绞痛和动脉硬化症等。 苯并呋咱-4-甲醛和3-氨基丁烯酸甲酯及乙酰乙酸异丙酯缩合，即得伊拉地平。