伊拉地平的合成方法

背景及概述^[1][2]

伊拉地平是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞药，由瑞士山道士公司开发，1989年2月由英国汽巴一嘉基公司首次推上市场。选择性作用于血管平滑肌，使冠状动脉、脑血管、骨骼肌及其他动脉血管床扩张，从而降低血压、缓解心绞痛。对窦房结有轻度抑制作用，但不影响房室结传导。适用于治疗原发性高血压，也可用于心功能不全者。

合成方法^[3]

CN200810205014.1提供一种收率高，纯度高且操作简便的制备药物伊拉地平的方法。

(a).2-氨基-3-甲基硝基苯经氧化关环，形成4-甲基苯并呋咱氧化物(化合物2) ；

(b).化合物2经还原反应，形成4-甲基苯并呋咱(化合物3) ；

(c).由化合物3制备化合物6可常规方法，例如按文献 Eur.J.Med.Chem(1996)31，3

(d).化合物4经水解反应，形成4-羟甲基苯并呋咱(化合物5)

(e).化合物5经氧化反应，形成4-甲醛基苯并呋咱(化合物6) (f).通过步骤(f1)或(f2)，形成伊拉地平：(f1)将化合物6经脱水缩合得到化合物7。然后，将化合物7与化合物8经缩合反应得到化合物伊拉地平。

药代动力学^[2]

90%～95%从胃肠道吸收，因有明显的首过效应，故生物利用度仅为15%～24%，Tmax约需2h，PBP约为95%，平均终末t1/2为3.8h，主要在肝脏代谢，代谢产物70%由尿排出，30%由粪便排出。

临床应用和适应症^[2]

主要用于原发性高血压、冠心病、心绞痛、动脉粥样硬化以及充血性心力衰竭的患者。

不良反应^[2]

 一般易耐受，不良反应较少。常见有头痛、头晕、面潮红、水肿、心悸、心动过速、疲劳、腹部不适等。罕见体重增加、皮疹、转氨酶可逆性升高。停药后，上述大多症状可消失。

药物相互作用^[2]

与心得安合用会增加心得安的生物利用度。药酶诱导剂会使本品血药浓度降低，应注意调整剂量。

注意事项^[2]

(1)主动脉瓣狭窄、窦房结病变综合症、收缩压低的患者，不宜安装起搏器的病人、孕妇以及哺乳期妇女慎用。

(2)用于心绞痛患者应逐渐停药，突然停药易发生危险。

(3)过量服用，血压可显著下降。须监测心、肺功能，注意可能引起脑缺血。发生异常，应积极采取对症治疗。

主要参考资料

[1] 新编心血管药物手册

[2] 常用新药手册

[3]CN200810205014.1 制备高血压治疗药物伊拉地平的方法