贝尼地平

原发性高血压(essential hypertension，EH)是常见的心血管疾病，近20年钙拮抗剂尤其二氢吡啶类广泛应用于降压治疗，它们的降压效果确切，耐受良好，起效缓慢，达峰时间长，不引起神经体液系统反射性的兴奋，已在高血压及其相关疾病得到了广泛应用。长效钙拮抗剂的安全性已经在循证医学中得到证实。
传统的钙拮抗剂，主要作用于L型钙通道，而新型的钙拮抗剂贝尼地平在临床常用剂量下，不仅作用于L型钙通道，对T型和N型钙通道也有相当强的作用。贝尼地平是新型的长效钙离子拮抗剂，研究表明贝尼地平对血管平滑肌细胞具有高度的选择性，具有缓慢且持续的降压作用；具有保护缺血心肌、抑制缺血再灌注后的心肌坏死及细胞凋亡、抑制心肌细胞的低氧损伤、保护血管内皮的作用；并具有独特的扩张肾脏入球小动脉、出球小动脉作用，在提高肾血流量同时，不增加肾小球囊内压。它具有独特的“Membrance Approach”作用机制与“3亚型钙通道阻滞机制”。“Membrance Approach”作用机制表现为血药浓度与持续降压效果之间的相对独立性；3型钙通道阻滞作用表现为贝尼地平的多脏器保护功能。
此外，它被用于治疗缺血性心脏病时，其抗氧化和增加一氧化氮产生的作用也同样受到了关注事实上，在治疗血管痉挛性心绞痛的方面，它比其他钙拮抗剂发挥出了更好的预期效果很多试验对该药的降压效果及用药安全性进行了研究。结果表明，它的降压效果明显，特别适合用于中国老年人轻中度原发性高血压的治疗.一些研究还表明，它可以延缓动脉粥样硬化进展更好地预防脑血管意外。
贝尼地平是第二代长效二氢吡啶类钙拮抗剂，于1991年作为抗高血压药和抗心绞痛药获准在日本上市，2005年登陆中国。 贝尼地平为Ⅱb类钙拮抗剂，与细胞膜钙通道结合，抑制钙离子内流，扩张冠状动脉和外周血管。结合后显示持续药理作用，与血药浓度无关，有缓慢而持续的降压作用。劳累性心绞痛者口服本品显示，对运动负荷引起的缺血性变化具有改善作用。在降压作用的同时改善肾功能，显著增加肾血流量。激活内皮一氧化氮合成酶和增强其基因表达，增加一氧化氮生成，并通过其抗氧化作用抑制一氧化氮灭活，扩大一氧化氮生物活性，抑制血管重塑，对血管内皮起保护性作用。 甲基-3-硝基亚苄基乙酰乙酸酯与N-苄基-3-哌啶基3-氨基巴豆 酸酯在异丙醇或甲醇溶剂中回流环合得到贝尼地平。反应方程式如下所示：

图1为贝尼地平的合成路线 尼莫地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂。作用于细胞膜上钙离子通道，阻滞钙离子内流，调节细胞内钙离子水平，使其保持正常的生理功能。对脑血管的作用尤为突出，对大脑有抗血管收缩和抗局部缺血的作用，并能抑制和解除各种血管活性物质 (如去甲肾上腺素、5-羟色胺、前列腺素、过氧化氢、组胺等) 所引起的血管收缩，对直径小于100μm的小动脉作用最强。能扩张脑血管并使脑血流量增加，使受损和缺血的脑区比正常脑区血流量灌注增多，无“窃血”现象。能有效预防和治疗因蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛和由此引起的脑组织缺血性损伤，改善脑血流量，促进脑细胞恢复。对周围血管也有一定的扩张作用，可降低血压。另外，本品还可与脑内某些特异受体结合，这些受体主要在海马和皮质的神经元等大脑内参与学习和记忆的区域，参与调节钙离子流入神经细胞，有抗抑郁、改善意识及记忆功能，对老年性抑郁症疗效较好。促进智力作用要比脑复康和长春胺强。
本品口服吸收迅速，口服 45～60分钟后即达血药峰浓度，正常人一次口服60mg，60分钟内血药浓度可达31μg/L。血浆蛋白结合率达99%。分布广泛，以肝、肾浓度较高，血浆、肺和心脏次之，脑脊液中药物浓度最低。主要在肝脏代谢，以甲基化、氧化、羟化物、与葡萄糖醛酸结合的方式进行，代谢物主要由胆汁排出，少量由肾脏排出，半衰期1.5～2小时。
临床适用于治疗和预防因蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛、缺血性脑血管病、偏头痛、突发性耳聋、老年性痴呆、脑外伤恢复期、轻及中度高血压。
蛛网膜下腔出血，应尽早开始静滴，一次25 mg，速度为 0.5μg/(kg·min)，监测血压，以血压不下降或略有下降为宜;以后改口服，一次 30～60mg，一日3次。急性脑缺血应尽早滴药，用量速度同上，以后改口服。急性脑血管病恢复期，口服一次30～40mg，一日4次，或每4h服用1次。 1.少数有转氨酶升高、γ-GT升高、胆红素升高、乳酸脱氢酶升高等肝功能损害的表现，如有异常应停药；
2.少数出现便秘，极少数出现腹部不适感、恶心、胃灼热、口渴、也有出现腹泻、呕吐者；
3.少数出现尿素氮升高、肌酐升高，白细胞数减少、嗜酸性粒细胞增加，心悸、颜面潮红、潮热、血压降低，极少数出现胸部重压感、心动过缓、心动过速，也有期外收缩；
4.少数出现头痛、头重、眩晕、步态不稳、体位性低血压，极少数出现嗜睡、麻木感；
5.少数出现皮疹，极少数出现瘙痒感，也有发生光敏症者。出现皮疹、瘙痒感、光敏症应停药；
6.少数出现水肿、肌酸磷酸肌酶升高，极少数出现耳鸣、手指发红发或热感、咳嗽、尿频、乏力感。 1. 与其他降压药同用，降压作用增强，可引起血压过度降低；
2. 可使地高辛血药浓度上升；
3. 西咪替丁可增强本品的降压作用；
4. 利福平可降低本品的血药浓度；
5. 柚子汁抑制本品在肝脏的代谢。 1.血压过低、严重肝功能障碍、高龄患者应慎用；
2.停药时应缓慢减量；
3.血压下降过度时，应减量或停药，并进行适当处理。
4.定期检测肝、肾功能及血象；停用本品时应逐渐减量。
5.有可能引起血压过度降低，出现一过性意识消失等，出现此类症状应停药并予以适当处置。
6.从事高空作业、驾驶汽车等具有危险性的机械操作者慎用。
7.进行持续性腹膜透析者，透析排液可呈白浊状。 过量用药可引起血压过度降低。
有关贝尼地平的钙拮抗剂、药理作用、合成路线、不良反应、药物相互作用、注意事项等是由Chemicalbook的旭艳编辑整理。（2016-04-05） 用于高血压和心绞痛的治疗。 α-构型盐酸盐：C28H3l N3O6?HCl。[91599-74-5]。黄色结晶性粉末，熔点199.4～200.4℃。UV最大吸收(乙醇)：238，359nm(ε28000，6680)。25℃的溶解度(%)：甲醇6.9，乙醇2.2，水0.19，氯仿0.16，丙酮0.13，乙酸乙酯0.0056，甲苯0.0019，n-戊烷0.00009。pKa 7.34。分配系数(正辛醇/水)：1.23×10³(pH=6．4，22℃)。急性毒性LD₅₀小鼠(mg/kg)：218口服。 二氢吡啶类钙拮抗剂，用于高血压及心绞痛。方法1：酰氯法。2.5g(-)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯(Ⅰ)和0.57ml氯化亚砜，在二氯甲烷-二甲基甲酰胺中反应，得酰氯(Ⅱ)。(Ⅱ)和1.51g(+)-1-苄基-3-羟基哌啶反应2h，酸化后得2.72g(+)-α贝尼地平盐酸盐。同样可得(-)-贝尼地平盐酸盐。 方法2：常法环合。把侧链做成相应的乙酰乙酸酯(Ⅲ)。 再将(Ⅲ)和3-硝基苯甲醛及3-氨基丁烯酸甲酯，在异丙醇中加热，环合生成贝尼地平。 方法1：酰氯法。2.5g(-)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯(Ⅰ)和0.57ml氯化亚砜，在二氯甲烷-二甲基甲酰胺中反应，得酰氯(Ⅱ)。(Ⅱ)和1.51g(+)-1-苄基-3-羟基哌啶反应2h，酸化后得2.72g(+)-α贝尼地平盐酸盐。同样可得(-)-贝尼地平盐酸盐。
方法2：常法环合。把侧链做成相应的乙酰乙酸酯(Ⅲ)。
再将(Ⅲ)和3-硝基苯甲醛及3-氨基丁烯酸甲酯，在异丙醇中加热，环合生成贝尼地平。