格列喹酮

格列喹酮又称糖适平、糖肾平，是一种口服降血糖药，和格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪被称为第二代磺酰脲类口服降糖药，主要用于治疗非胰岛素依赖型(即 Ⅱ型)糖尿病。作用机制与其他磺脲类降糖药相同，能刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，并能加强胰岛素的作用，增强组织对胰岛素作用的敏感性，增加胰岛素受体，强化胰岛素的受体后作用。在治疗早期以促进内源性胰岛素分泌为主; 经一段时间治疗以后，其主要作用是改善周围组织对胰岛素的敏感性。糖尿病肾病是糖尿病晚期并发症之一，格列喹酮是磺脲类降糖药中唯一不受肾功能影响的药物，故可用于肾功能受损的糖尿病病人，为治疗伴有肾功能不全的非胰岛素依赖型糖尿病患者的首选药物。格列喹酮的特点是作用时间短，很少经肾排泄，小剂量即可控制餐后血糖。口服吸收迅速而完全，一次口服30mg后，2～3 小时血药浓度达峰值500～700μg /L。服后1小时起效，最高效应可延长2～3小时，持续时间8小时。血浆蛋白结合率为99%，半衰期约1.5小时。主要在肝脏经羟化或去甲基化作用代谢，代谢物无明显降血糖活性，大部分代谢物经胆道从粪便中排泄，仅5%从肾脏排泄。本品作用温和，可根据血糖或尿糖适时调整剂量，较少发生低血糖反应。适用于单用饮食不能控制的成年型轻、中度糖尿病，特别有肾功能不全的病人。 糖尿病是指一组由遗传和环境因素相互作用，胰岛素绝对或相对缺乏，以及细胞对胰岛素敏感性降低，导致糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱的综合征。根据1997年ADA和1999年WHO建议将糖尿病分为四大类型，即1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊类型和妊娠糖尿病。绝大多数为2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)，1型糖尿病(胰岛素依赖型，IDDM)仅占10%～15%。临床主要表现为：多饮、多食、多尿、消瘦、乏力等，晚期常伴有白内障、深浅感觉反射异常、尿潴留、皮肤感染等。1型“三多一少”较明显，易感染;2型大部分病人并无典型表现，而以合并症或并发症为主。常见的并发症主要有糖尿病酮症酸中毒、糖尿病非酮症性高渗性综合征。 与水杨酸类、磺胺类、保泰松类、抗结核病药、四环素类、单胺氧化酶抑制剂、β受体阻滞剂、双素类和环磷酰胺等合用可增加格列喹酮降血糖效果。
与氯丙嗪、拟交感神经药、皮质激素、甲状腺激素、口服避孕药及烟酸制剂等合用可降低本品降血糖作用。 本品耐受性良好，在治疗时罕见低血糖反应，仅个别患者出现皮肤变态反应及胃肠道症状，较少见的有皮疹、黄疸、肝功能损害、骨髓抑制、粒细胞减少、血小板减少症等。 1. 本品只有5%经肾排出，糖尿病合并轻至中度肾功能不全者用格列喹酮明显比其他磺脲类药优越，但重度肾功能不全者仍以用胰岛素为宜。妊娠及对磺脲类药物过敏者，胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病昏迷及昏迷前期，糖尿病合并酸中毒或酮症者禁用。
2. 儿童及哺乳期妇女慎用。老年人用药时应从小剂量开始，逐渐调整剂量。
3. 如出现低血糖反应，应立即摄入糖类饮食。如低血糖状态持续存在，应考虑停药。

降血糖药，用于非胰岛素依赖型糖尿病药。格列喹酮是一种用于治疗低血糖的抗糖尿病药物，低血糖导致糖尿病心血管疾病风险增加。也用于治疗糖尿病肾病。

降血糖药，用于非胰岛素依赖型糖尿病的治疗

将4-(2-(7-甲氧基-4,4-二甲基-1,3-二氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苯磺酰胺（30g，74.6mmol）、2,5-二甲基四氢呋喃（300mL）和无水碳酸钾（21g，151.9mmol）依次加入到500mL反应烧瓶中。开启搅拌并加热至40℃，维持此温度30分钟。随后，缓慢滴加环己基异氰酸酯（11.2g，89.5mmol），滴加完成后，将反应温度升至90℃，回流反应4小时。反应完成后，减压蒸馏回收2,5-二甲基四氢呋喃溶剂，得到白色固体产物。向反应烧瓶中加入200mL水，缓慢滴加盐酸调节pH至3，冷却至0-5℃并搅拌1小时，过滤得到粗制的N-(环己基氨基甲酰基)-4-(2-(7-甲氧基-4,4-二甲基-1,3-二氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苯磺酰胺，收率为98%。将粗产物转移至5L三颈烧瓶中，加入3L甲醇，加热至40℃使其溶解。随后，加入氨/甲醇溶液调节pH至3，确保粗产物完全溶解。接着，加入3g中性氧化铝和3g硅胶（200-300目）以吸附系统中的杂质。在40℃下搅拌2小时后，过滤，滤液用3M盐酸调节pH至3，冷却至0-5℃搅拌结晶4小时。过滤后，滤饼依次用水和乙醇洗涤。最后，将产物在40℃下真空干燥12小时，得到白色颗粒状固体，即目标化合物N-(环己基氨基甲酰基)-4-(2-(7-甲氧基-4,4-二甲基-1,3-二氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苯磺酰胺，纯度为99.75%，产率为80%。

参考文献：

[1] Patent: CN106316950, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0032-0054