RG2833(RGFP109)

RG2833 (RGFP109)是能透过脑屏障的HDAC抑制剂，作用于HDAC1和HDAC3，IC50分别为60 nM和50 nM。 在未刺激的外周血单核细胞(PBMC)培养基中，RGFP109剂量依赖性上调共济蛋白 mRNA和蛋白水平。 RG2833 (150 毫克/千克)调整共济蛋白缺乏，并增加KIKI小鼠大脑和心脏中组蛋白乙酰化，而没有急性毒性信号。 RGFP109改善Friedreich共济失调小鼠模型的疾病表型。 RGFP109 (30 毫克/千克，口服)也能减轻已形成的l-DOPA诱发的运动障碍。 口服生物可利用，可渗入脑组织的HDAC抑制剂。 RG2833 (RGFP109)是一种大脑渗透性HDAC抑制剂，作用于HDAC1和HDAC3，无细胞试验中IC50分别为60 nM和50 nM。

Target	Value
HDAC3 (Cell-free assay)	5 nM(Ki)
HDAC1 (Cell-free assay)	32 nM(Ki)

在未刺激的外周血单核细胞(PBMC)培养基中，RGFP109剂量依赖性上调共济蛋白 mRNA和蛋白水平。

RG2833 (150 毫克/千克)调整共济蛋白缺乏，并增加KIKI小鼠大脑和心脏中组蛋白乙酰化，而没有急性毒性信号。 RGFP109改善Friedreich共济失调小鼠模型的疾病表型。 RGFP109 (30 毫克/千克，口服)也能减轻已形成的l-DOPA诱发的运动障碍。

以邻苯二胺和6-(4-甲基苯甲酰氨基)己酸为原料，合成N-[6-(2-氨基苯基氨基)-6-氧代己基]-4-甲基苯甲酰胺（R01）的一般步骤如下：在氮气保护下，将6-(4-甲基苯甲酰氨基)己酸（498 mg，2 mmol）、邻苯二胺（216 mg，2 mmol）、EDCI（383 mg，2 mmol）、HOBt（405 mg，3 mmol）和三乙胺（404 mg，4 mmol）溶于二氯甲烷（30 mL）中，室温搅拌反应。反应完成后，用水和盐水洗涤反应混合物，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到目标化合物N-[6-(2-氨基苯基氨基)-6-氧代己基]-4-甲基苯甲酰胺（227 mg，收率33.9%）为白色固体。产物经1H NMR（DMSO-d6）和LC-MS表征确认，纯度>95%。1H NMR（DMSO-d6）δ: 9.06（s, 1H）, 8.35（s, 1H）, 7.73（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.24（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.14（t, J = 7.5 Hz, 1H）, 6.86-6.89（m, 1H）, 6.70（d, J = 7.5 Hz, 1H）, 6.50（t, J = 7.5 Hz, 1H）, 4.80（s, 2H）, 3.22-3.26（m, 2H）, 2.30-2.35（m, 5H）, 1.53-1.65（m, 4H）, 1.36-1.38（m, 2H）。LC-MS (ESI): m/z 340 [M+H]+。

参考文献：

[1] Patent: US2012/94971, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 40