奈帕酚胺

奈帕芬胺(Nepafenac)是一种新型眼用非甾体类解热镇痛抗炎药(NSAIDs),用于治疗白内障手术引起的眼部疼痛和炎症,与传统NSAIDs相比,奈帕芬胺的化学结构有利于该药迅速穿透角膜并分布于其作用靶位，因而有助于降低药物在角膜表面的积聚，减少眼球表面并发症的发生,具有渗透力强、靶向作用强、毒副作用小等优点。
2005年8月19日美国食品与药品管理局(FDA)批准奈帕芬胺眼用混悬液用于治疗白内障手术相关性疼痛和炎症,是首个批准上市的眼用NSAID前体药物制剂。
奈帕芬胺经眼部给药后，可迅速穿过角膜，并在眼组织水解酶的作用下转化为氨芬酸(一种NSAID)；而氨芬酸又通过抑制前列腺素H合成酶(环氧化酶)，阻断前列腺素的合成，来发挥其抗炎止痛的作用。正如人们所知，前列腺素是引起眼内炎症的介质之一，能导致血-房水屏障崩溃、血管扩张、血管通透性增加和白细胞趋化等，此外，前列腺素还能通过非胆碱能机制收缩虹膜括约肌，引发眼科手术过程中及手术后的缩瞳反应。NSAIDs经眼部给药后，可抑制前列腺素在虹膜、睫状体和结膜的合成，因此可预防眼部炎症的发生，减少相关的疼痛。 Nepafenac (AHR 9434, AL 6515) 是一种非甾体抗炎药剂。

Target	Value
COX1
COX2

Nepafenac显示显著更大的眼部生物利用度，amfenac的COX-2抑制活性比ketorolac或bromfenac更大。 Nepafenac显示疲软的COX-1的抑制活性，IC50为64.3 mM。在兔中，Nepafenac抑制前列腺素在虹膜/睫状体（85-95％）和视网膜/脉络膜（55％）中的合成。 Nepafenac（0.5％）导致视网膜水肿减少65％，这是与62％的血 - 视网膜屏障崩溃的抑制相关。Nepafenac（0.5％）显著抑制（46％）血 - 视网膜屏障破坏，伴随PGE2的合成（96％）的几乎完全抑制。 在胰岛素不足型糖尿病大鼠的视网膜微血管内，Nepafenac显著抑制视网膜前列腺素E（2），超氧化物，环氧合酶2，和白细胞停滞，并不影响血管内皮生长因子（VEGF）和一氧化氮（NO）。在糖尿病大鼠中，Nepafenac显著抑制转移酶介导的dUTP缺口末端标记阳性毛细管细胞，无细胞的毛细血管，和周细胞的数目。 在小鼠中，和对照组相比，Nepafenac导致显著减少的脉络膜新生血管和缺血引起视网膜新生血管。Nepafenac也减弱缺血诱导的视网膜的VEGF mRNA表达的增加。 在眼和转移性动物模型中，Nepafenac延迟恶性肿瘤的进展，以及在葡萄膜黑色素瘤重量的减少。

实施例11 2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺（奈帕芬胺，式I化合物）的制备。本实施例阐述了利用根据本发明方法获得的化合物（IV）形式B制备奈帕芬酸的步骤。首先，将100g湿润的Raney-Ni催化剂装入过滤器反应器中，并用氮气或氩气进行吹扫。催化剂依次用水洗涤两次，再用THF洗涤一次（洗涤过程中打开底阀，并在反应器中施加氩气或氮气压力）。随后，将25.0g 2-氨基-3-苯甲酰基-α-（甲硫基）苯乙酰胺（83.2mmol；来源于实施例3）溶于330mL THF和80mL水的混合溶剂中，所得溶液通过加法漏斗分批加入反应器中。反应混合物在室温下剧烈搅拌10分钟。反应完成后，将黄色溶液从容器中卸载，并用250mL THF洗涤催化剂两次。合并所有THF溶液，蒸馏浓缩至体积为250mL。接着，分两次加入200mL 2-丙醇，每次加入后均蒸馏至剩余体积为250mL。使溶液冷却，析出黄色固体，过滤收集。干燥后得到18.2g针状黄色晶体（产率：86%）。产物分析数据如下：HPLC纯度纯化前为99.6%，纯化后为99.8%；HPLC分析未检测到氯化副产物；XRD谱图参见图2.5；IR谱图参见图6。

参考文献：

[1] Patent: US2009/312575, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 5-6

[2] Patent: CN106928103, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0039; 0047; 0054; 0055

[3] Journal of Medicinal Chemistry, 1990, vol. 33, # 8, p. 2296 - 2304

[4] Patent: US4313949, 1982, A

[5] Letters in Organic Chemistry, 2012, vol. 9, # 7, p. 461 - 464,4