安立生坦

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是临床上常见的一种严重的呼吸道疾病，发病率超过了50%。肺动脉高压（PH）是COPD的并发症之一，其发生原因与慢性缺氧导致肺血管收缩和肺血管重塑有关，严重的PH能导致右室压力增高，右室肥大，心肌充血水肿，间质纤维化等，发生右室重构和右心衰竭，降肺动脉压治疗对COPD的患者来说至关重要，其不仅可以改善通气-血流比，而且可以降低右心负荷，有利于减缓肺心病的发生。根据《2010肺高血压诊治指南》规定：肺动脉高压诊断标准为在海平面状态下、静息时，右心导管检查肺动脉平均压（mPAP）25 mmHg。正常人mPAP为（14±3）mmHg，最高不超过20 mmHg。 根据我国特发性和家族性PAH注册登记研究结果，最常见的症状有活动后气短和乏力（98.6%）、胸痛（29.2%）、晕厥（26.4%）、咯血（20.8%）、心悸（9.7%），其他症状有下肢水肿、胸闷、干咳、心绞痛、腹胀及声音嘶哑等。目前降低肺动脉压力的药物种类不多，安立生坦是一种选择性的内皮素受体拮抗剂，有减低内源性血管收缩抗增生抗炎等作用。
安立生坦的化学名为(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，是吉利德科学公司研制的特异性内皮素受体A（ETA受体）抑制药，是一种高选择性的ETA受体拮抗剂，可以阻断ET与ETA的结合，从而阻断ETA介导的肺血管收缩和平滑肌细胞增生。该药薄膜包衣片的规格为5、10 mg/片，2007年6月由FDA批准上市，商品名为Letairis，口服用于用于治疗肺动脉高压，有5mg和10mg两种片剂规格，是在波生坦和西他生坦之后，第三个上市的内皮素受体拮抗剂，具有高效低毒等优点。由于被用于治疗罕见疾病，安立生坦被FDA授予孤儿药待遇，并给予药品开发商税收优惠和市场激励。 内皮素-1（ET-1）是一种有效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型（ETA和ETB）共同调节ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ETA的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而ETB的主要作用是舒张血管、抑制增殖、以及清除ET-1。
本品是一种与ETA高度结合的受体拮抗剂，与ETB相比对，ETA有高选择性（>4000倍），有关对ETA高选择性的临床影响还未知。 治疗WHOⅡ级或Ⅲ级症状的肺动脉高压，用以改善运动能力和延缓临床恶化。 以(S)-苯乙胺作为拆分剂与2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸在特定溶剂中形成两个非对映体；通过重结晶得到较小溶解度的非对映体；再进行酸游离制得安立生坦。本发明方法收率约为30%，所采用的拆分剂价廉易得且容易回收，适合工业化生产，具体反应过程如下：

图1为安立生坦的合成路线 安立生坦的副作用主要为血管性水肿、鼻充血、上呼吸道感染、头疼、脸红、恶心、肝功能损害等，在用药过程中需检测肝功能，如转氨酶升高超过正常值3倍以上，应予以停药。国外的研究结果显示，安立生坦引起的转氨酶升高率明显低于波生坦，对使用安立生坦的病人一年随访结果显示，其引起转氨酶升高超过3倍的发生率为0%～3%。总体来说，安立生坦是一种安全、有效、靶向性好的治疗肺动脉高压的药物。
有关安立生坦的内皮素受体拮抗剂、药理作用、制备方法、注意事项等是由Chemicalbook的王旭艳编辑整理。（2016-6-16） 1. 体外研究：用人类肝脏组织进行的研究表明，本品由CYP 3A、CYP 2C19、5'-二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）、CYP1A9S、CYP2B7S以及CYP1A3S进行代谢。体外试验提示，安立生坦是器官阴离子转运蛋白(OATP)的底物，同时也是P-gp的底物（而非抑制剂）。
2. 体内研究：本品与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变：酮康唑、奥美拉唑、昔多芬、他达拉非。
3. 联合应用本品不会导致下述药物暴露量的改变：华法林、地高辛、昔多芬、他达拉非、乙炔雌二醇或炔诺酮。 1. 在应用其他内皮素受体拮抗剂后会出现血红蛋白浓度及血细胞比容的下降，此类现象在本药的临床试验中也有出现。
2. 外周性水肿是内皮素受体拮抗剂类药物的一种已知效应，同时它也是肺动脉高压和肺动脉高压恶化的临床结果。在安慰剂对照研究中，与安慰剂组相比，接受5或10 mg本药治疗的患者外周性水肿的发生率更高。大部分水肿的严重性为轻至中度，且在老年患者中的发生率和严重度更高。
3. 使用本药治疗3或6个月后，有25% 的患者精子计数下降了至少50%。其中1名患者在3个月时发生了明显的精子减少，并且在随后6周的2次随访中所检测的精子计数仍然很低。停止该药治疗后2个月，精子计数恢复到基线水平。
4. 如果患者在起始使用本药期间出现急性肺水肿，需考虑肺静脉闭塞症的可能性，如果确诊则应停用本药。