头孢噻利的说明书

背景及概述^[1][2]

头孢噻利(cefoselis，FK037)为第四代头孢菌素，与常用的第三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，对产AmpCβ内酰胺酶的肠杆菌科细菌作用增强。本品较易穿透细菌的细胞外膜，特别是革兰阴性杆菌的细胞外膜，比第三代头孢菌素的穿透性更强，因此有更多的药物进入细菌体内。本品对于染色体介导的可诱导性AmpCβ内酰胺酶的亲和力较弱，不易被这些酶水解，所以对产生该类酶的革兰阴性菌有效。产品于1998年在日本上市，用于治疗敏感菌所致的血流感染、下呼吸道感染包括肺炎、中性粒细胞缺乏伴发热、泌尿生殖道感染等各类中重度感染，临床和细菌学疗效以及安全性良好。

制备^[2]

硫酸头孢噻利的合成方法：在配有搅拌器、温度计、氮气导管及恒压滴液漏斗的2000ml四口烧瓶中，加入80g(0.295mol)7氨基头孢烷酸(7ACA)、800g二氯甲烷，搅拌冷却至10℃左右。搅拌下加入110g(0.68mol)六甲基二硅烷胺、1g三甲基碘硅烷、1gN，N二甲基甲酰胺，然后自然升到室温，在室温下搅拌反应512个小时；然后降温到5℃左右，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷125g(0.625mol)，滴加完毕，反应温度控制在0～5℃，搅拌反应2h。在此温度范围内，慢慢分批加入，80g(0.44mol)5甲酰胺基胺基1(2甲酰氧乙基)吡唑。在0℃下搅拌反应过夜。

第二天缓慢升温至14℃，搅拌反应2.5h，得到棕青色透明溶液；在5000ml三口烧瓶中，加入60g的甲醇、300g浓盐酸、300g水，搅拌冷却至0℃，将上述棕青色透明溶液缓慢加入该混合液中，搅拌反应5小时；然后分液，弃去有机相收集水相，搅拌下，向水相，缓慢加入1500g丙酮，产生大量的晶体。搅拌约1h后，冰水冷却，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体，即7β胺基3[3胺基2(2羟乙基)1吡唑嗡甲基]3头孢烯4羧酸盐酸盐83.5克，收率75.9％.

在500ml三口烧瓶中，加入80g四氢呋喃和80g水，搅拌冷却至0℃；加入80g(0.216mol)7β胺基3[3胺基2(2羟乙基)1吡唑嗡甲基]3头孢烯4羧酸盐酸盐、80g(0.227mol)AE活性酯，在搅拌下，于20～25min内滴加22g(0.216mol)三乙胺调节体系PH到9.0，滴加过程温度不能超过5℃，加完之后，搅拌30min；缓慢升温至25℃左右，再搅拌反应4h。反应液用200g乙酸乙酯分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色；在5℃左右，溶液用20％硫酸调节pH值至1～2；在搅拌下，向滤液中滴加异丙醇至出现大量的晶体，继续搅拌1h；冷却、抽滤，用异丙醇淋洗，常温减压干燥，得到白色晶体即硫酸头孢噻利117g，收率87.5％。

抗菌活性^[2]

1.革兰阴性菌：本品对许多肠杆菌科细菌具有良好抗菌活性，本品≤1mg/L即可抑制90%大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、弗劳地柠檬酸杆菌、产气肠杆菌、雷氏普罗威登菌、普通变形杆菌和摩氏摩根菌，对黏质沙雷菌、斯氏普罗威登菌和奇异变形杆菌的抗菌作用相对稍弱，MIC90分别为2mg/L、4mg/L和8mg/L。

2.革兰阳性菌：本品≤1mg/L的浓度可抑制90%以上甲氧西林敏感金葡菌、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌、青霉素敏感肺炎链球菌、青霉素耐药肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和其他链球菌。本品对化脓性链球菌和无乳链球菌具有强大的抗菌作用，MIC90均≤0.06mg/L。本品对革兰阳性菌的抗菌作用优于头孢吡肟，与头孢匹罗相当。本品对表皮葡萄球菌作用较强，MIC90为0.25mg/L。甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌属及李斯特菌属对本品耐药。

3.厌氧菌：消化链球菌属、产气荚膜梭状芽孢杆菌、阴道加德诺菌对本品高度敏感。拟杆菌属、梭菌属及大多数厌氧菌对本品耐药。

4.β内酰胺酶稳定性：本品一般不被Bush1、2a、但可被2b’和2d组β内酰胺酶水解，水解率与头孢他啶相似。本品浓度≤8mg/L即可抑制携带TEM-3、-5、-7和SHV-5的细菌。本品对产ESBLs(SHV-2和SHV-6)肺炎克雷伯菌MIC范围0.25～32mg/L，抗菌活性与头孢吡肟和头孢匹罗相仿。

本品对染色体介导的AmpCβ内酰胺酶亲和力较弱，不易被这类酶所水解，对携带AmpCβ内酰胺酶的肠杆菌科细菌，本品(MIC900.25～8mg/L)抗菌活性分别为头孢噻肟和头孢他啶的8倍和16倍。所以对产生该类酶的细菌如阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、聚团肠杆菌、黏质沙雷菌、弗劳地柠檬酸杆菌、摩根菌属和普罗威登菌属等作用增强。本品对单产ESBLs及产ESBLs+AmpC酶菌株的抗菌作用与头孢吡肟和头孢匹罗以及第三代头孢菌素相仿，作用均差。

作用机制^[2]

头孢噻利能抑制细胞壁合成过程中黏肽链的交叉连接，使细菌不能形成完整的细胞壁；而且其分子中含有特殊的两性离子结构，使其能够很好地透过细菌的外层细胞膜，在细菌细胞内迅速达到高的药物浓度，诱导敏感细菌形成丝状体，使细菌最终溶解而死亡。对金葡菌的PBP1，2及3有高度亲和性，对大肠埃希菌PBP的亲和力依次为PBP3、PBP1b、PBP1a和PBP4。

药动学^[2]

在健康志愿者中单剂静脉滴注本品1g的Cmax为(56.20±8.68)mg/L；tmax为(0.97±0.08)h；AUC0～t为(154.00±25.30)mg·h-1·L-1。t1/2为(2.58±0.40)h；肾脏清除率91.9mL/min，91%的药物以原形从尿中排泄。本品在人体内分布广泛、迅速，在多种组织、体液中达到治疗浓度。老年人静脉注射本品1g，给药结束后即刻血药峰浓度为53.5～82.1mg/L；给药3h后胆汁中的药物浓度为12.3～16.1mg/L。正常人静脉注射本品1.0g，1h后女性生殖器中的药物峰浓度为27.41～44.80mg/L；3.16h后腹膜腔中的药物浓度达峰值，为18.78mg/L。

临床应用^[2]

(一)呼吸道感染：在随机对照临床试验中，以本品(1.0g，每12小时1次)和头孢他啶(1.0g，每12小时1次)静脉滴注14d治疗细菌性肺炎178例，可评价患者138例。两组患者一般情况、基础疾病、疾病严重程度和病原菌分布大致相仿。两组的临床有效率分别为91.9%(68/74)和92.2%(59/64)。常见临床分离菌为MSSA、肺炎链球菌、β溶血性链球菌、卡他莫拉菌、克雷伯菌属和嗜血杆菌属等，部分病例为混合感染。经治后细菌清除率分别为100%(18/18)和96%(24/25).

(二)尿路感染：在随机对照临床研究中，以本品1g，每12小时1次和头孢吡肟1g，每12小时1次静脉滴注治疗反复发作性尿路感染、上尿路感染和复杂性尿路感染133例，可评价患者120例，疗程均为7～14d。两组患者一般情况、基础疾病、疾病严重程度和病原菌分布大致相仿。临床有效率头孢噻利组为98.4%，对照组有效率94.9%；临床分离菌主要为大肠埃希菌(28株)、铜绿假单胞菌(10株)和凝固酶阴性葡萄球菌(8株)等；细菌清除率头孢噻利组为93.8%(30/32)、头孢吡肟组为85.7%(30/35)。

(三)血液系统疾病感染：以本品1～2g，每日2次静脉滴注至少3d以上，治疗恶性血液系统疾病合并感染197例，可评价患者152例，包括血流感染110例、肺炎15例和其他感染24例。经治后临床有效率58.4%；严重中性粒细胞缺乏伴发热患者有效率36.4%。

(四)皮肤软组织感染：以本品治疗皮肤软组织感染20例，包括伤口感染、蜂窝织炎、皮肤脓肿等，临床有效率85%(17/20)，细菌清除率为83%，主要分离菌为金葡菌和溶血性链球菌等。

(五)妇产科感染：以本品1g，每日2次，静脉滴注5～7d治疗子宫内膜炎、产褥子宫感染等妇产科感染30例，经治后有效率达96.7%(29/30)，主要分离菌为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌、葡萄球菌属和链球菌属等革兰阳性菌及厌氧菌，细菌清除率为79.3%。

用法用量^[3]

静脉滴注：1g/次，2次/d，对重症、难治愈的感染可增量至4g/d。3～14天为1个疗程。

用药须知^[3]

①不良反应主要为AST、ALT略有升高，白细胞粘连蛋白略有增加，其次是烦闷、恶心、轻微头痛、低血压、休克反应等。个别患者出现嗜酸性粒细胞增多。极少数患者出现中性粒细胞减少、凝血因子Ⅱ下降，以及白细胞暂时减少症状。②对本品过敏者禁用。③严重肾功能障碍的患者体内血药浓度比肾功能轻微或中度障碍患者体内血药浓度下降缓慢。④本品具有很好的透析性质。

主要参考资料

[1] 第四代头孢菌素新品种：头孢噻利

[2] CN201110310377.3一种硫酸头孢噻利的合成方法

[3] 抗菌药物临床应用指导手册