Lewis酸催化串联环丙烷化/半频哪醇重排构建手性环丁酮

发布日期:2020/10/20 9:13:08

环丁烷类衍生物在药物化学中是一类很重要的结构单元，该结构还广泛存在于天然产物分子中。在各种构建该类结构的方法中，预先构建手性环丁酮骨架已成为一种强有力的方法。受环张力的影响，环丁酮可通过开环或扩环反应转变为丰富而有价值的环状或非环状化合物。近期，Alexakis研究团队报道了手性磷酸催化卤素诱导的烯基环丙醇的半频哪醇重排反应，高效构建了手性β-卤代螺环丁酮类化合物，此外Toste和Trost研究团队还分别报道了过渡金属催化类似底物的扩环反应。尽管环丙烷类底物发生1,2-烷基迁移到羰基化合物的半频哪醇重排过程构建α-羟基或α-硅氧基环丁酮的报道已经几十年的时间，但是该类反应的不对称催化模式到目前为止尚无报道。

最近，韩国成均馆大学的Do Hyun Ryu研究团队基于以往的工作，发展了手性Lewis酸催化α-硅氧基丙烯醛与α-烷基或芳基重氮酯的不对称串联环丙烷化/半频哪醇重排反应（图1）。反应在手性氧杂硼杂环鎓离子催化剂的作用下，能够形成具有手性β-季碳中心的α-硅氧基环丁酮，并具有优秀的产率及立体选择性。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. 手性环丁酮的合成策略。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

作者首先选择α-叔丁基二甲基硅氧基丙烯醛与无取代基的重氮苯乙酸乙酯作为模板底物，考察催化剂、溶剂以及硅醚的硅基取代基部分对反应结果的影响，最终权衡产率、非对映选择性和对映选择性，催化剂4d脱颖而出，反应以70%的产率、13:1的非对映选择性和93%的对映选择性得到手性产物2c。反应过程中除了生成目标产物之外，还有按照途径b发生1,2-H迁移的副产物3形成（图2）。

图2. 反应条件的筛选。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

在条件下，作者对底物的适用范围进行了考察，主要探究重氮乙酸酯的R2和R1取代基对反应结果的影响。当R1为乙基时、R2为芳基时，苯环上取代基的位置和电性对反应影响很小，反应都能以良好的产率、非对映选择性和优秀的对映选择性得到产物2c-2m。对于R1，不管是小位阻的甲基，还是大位阻的叔丁基，反应都能以优秀的结果得到目标产物。当R2为烷基时，反应同样能取得优秀的结果（图3）。

图3. 底物适用范围的考察。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

为了证明反应的实用性，作者对产物2n进行了一系列衍生化实验。首先其可以高选择性地还原为手性环丁醇5。其次，2n也可进行Baeyer-Villiger氧化反应，以75%的产率和97%的对映选择性得到内酯产物6。同时，2n也可通过Tiffeneau-Demjanov类型的反应进行扩环，得到手性环戊酮类产物（图4）。

图4. 产物的衍生化实验。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

为了验证该反应过程是半频哪醇重排的反应，作者设计了控制实验。当反应进行到24 h时，体系中1i与2i的比例为1.3:1。而当反应时间延长为72 h时，2i的含量明显增多。化合物1i在催化条件下反应12 h，可以手性保持地转化为产物2i。这些实验结果表明，反应过程中首先生成中间体1，随后发生重排转化为2（图5）。