环丁酮的制备方法

环丁酮是合成1-氨基环丁甲酸的起始物质，也可以用于制备培南类药物等化合物，同时也是医药中间体重要的砌块。现有的环丁酮的制备方法通常有两种：一种是以环丁醇为原料，用三氧化铬，草酸，在水中氧化环丁醇（Organic Synthesis CollectiveVolumes 7,114-116)；另一种是以环丙甲醇为原料，将环丙甲醇溶于水中，加入浓盐酸，回流，使环丙甲醇重排成环丁醇，再用次氯酸钠氧化，得到环丁酮（US6476274）。但这两种方法得到的环丁酮粗品，都含有以下杂质：未反应完的环丙甲醇，未反应完的环丁醇，3-丁烯-1-醇，环丙甲醛，环丙甲酸，各种醚类杂质，且这些杂质的沸点近于环丁酮的沸点，难于分离，严重影响后续环丁酮的使用。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种环丁酮的合成方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种环丁酮的合成方法，以环丙基甲酸为原料，先还原为环丙基甲醇，在酸性条件下重排得到环丁醇，经过TEMPO氧化后得到环丁酮；

其反应变化如下所示：

实施步骤

向已清洁并干燥的5L釜中加入原料A1 300g和甲基叔丁基醚1.5L，体系溶清后，用冰水浴降温至0℃，分批加入硼氢化钠 131.9g，（每批15g左右），开始体系放热、放气明显，内温最高升至40℃；继续控温滴加体系放热明显，最高不超过50℃，后，加完保温30℃反应24h，取样，用2N盐酸稀释，再调节pH为弱碱性(pH为8-9)，GC显示原料消失，有产品生成。

后处理条件；

将反应体系置于冰水，滴加1N NaOH溶液2L，初期放热放气明显，中期有固体凝结在一起，后期消失，室温搅拌过夜。抽滤，滤饼用2L甲基叔丁基醚淋洗，滤液加入氯化钠搅拌30min，分层，水相再用1L甲基叔丁基醚萃取，分层，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，将反应液常温减压蒸馏A3 520g，为淡黄色液体，收率为95%，GC显示纯度为98.7%。

第二步反应步骤：

向干燥的1L四口反应瓶中加入无水NaHSO4 200g和水500mL，待体系溶清后，加入上一步产品A3 100g，常温搅拌1h，后将反应液升温至70℃反应10h，TLC显示反应完全。

后处理：

将反应液降至室温后，静置分层，上层有机相呈淡黄色，分液，水相加入800ml EA萃取2次，合并有机相，加入200g K2CO3，搅拌1h，加入无水硫酸钠干燥，有机相直接准备投下一步反应。

第三步反应步骤：

向干燥的2L四口反应瓶中加入前一步含有产品A4的EA相，加入500g NaHCO3和10gTEMPO；

冰水浴控温至10℃以下，分批加入10%次氯酸钠水溶液，加料时体系放热明显，伴随放气，反应4h后GC原来A4剩余9%，补加NaHCO3和 TEMPO，10h后GC原来反应完全。

后处理：

将反应体系在低温下抽滤，用少量EA淋洗滤饼，滤液呈浅黄色，加入少量硫代硫酸钠固体搅拌2h，体系变成深棕色，加入100g碳酸氢钠搅拌1h，再加入无水硫酸钠干燥；过滤，滤液加装刺形柱，常压蒸出大部分溶剂，再改为减压填料精馏，得44g产品A5，气相显示产品纯度为99.2%。