异维甲酸的应用

背景及概述^[1][2]

异维甲酸(13-顺式视黄酸)属于维生素A(视黄醇)相关化合物家族。它抑制皮 脂腺的功能和角质化，并用于治疗皮肤疾病如痤疮。它对非常严重的和囊结化的 (nodulocytic)痤疮的防治非常有效，并能预防疤痕的形成。

异维甲酸是FDA批准用于严重顽固性结节性痤疮的类维生素A。从化学上讲，异维甲酸是13-顺视黄酸，是维生素A的衍生物。异维甲酸最初在1982年研制出来并批准用于痤 疮的治疗。

目前仍有大量进行之中的研究是关于异维甲酸在治疗骨骼肌和结缔组织炎症、肺气肿、溃疡性疾病、和多种癌症(即，治疗HIV阳性女性的宫颈肿瘤)，以及在吸烟者中预防 肺癌、和预防皮肤癌的用途。近来已经完成或正在进行中的研究也有关于异维甲酸(通常联 合其他药物)在治疗成神经细胞瘤、复发的前列腺癌、白血病、恶性胶质瘤、头颈癌以及多发 性骨髓瘤中的作用。

异维甲酸也已证实可用于治疗某些皮肤病证，例如革兰氏阴性毛囊炎、 顽固性酒糟鼻、面部脓皮病、泛发性扁平苔藓、牛皮藓、皮肤型红斑狼疮、爆发性痤疮、和鳞 状细胞癌。其也可以用于治疗皮肤光老化。此外，异维甲酸已经用于治疗鱼鳞病患者；然而，该用途限制于经由口服给药的全身性递送，对患者存在急性和慢性副作用，包括出生缺陷、早产、升高的胆固醇和甘油三酯量、皮肤干燥或粘性、以及假性脑瘤。

制备^[1]

在氮气气氛中，将正丁基锂在己烷中的溶液(321ml，15％)加到二异丙基胺 (48.6g，0.48摩尔)在-30℃的四氢呋喃(1000ml)中的溶液中，搅拌所得混合物1小 时。然后将该反应混合物冷却至-72℃，加入3，3-二甲基丙烯酸甲酯(55g，0.48摩 尔)。继续在-65℃到-75℃搅拌30分钟。将β-芷香亚基乙醛(100g，0.458摩尔，9- 反式异构体含量：80％)溶液加到所得混合物中，-65℃到-75℃搅拌该反应混合物 1小时。然后将该反应混合物温热至40℃，并在此温度搅拌3小时。真空去除溶剂，用水(700ml)和甲醇(300ml)稀释反应混合物。

然后加入活性炭(4g)，回流该混 合物30分钟。在hyflo上过滤该多相混合物，用甲醇(300ml)和水(150ml)洗涤该hyflo 床。然后用己烷萃取该甲醇性水溶液层(2×500ml)，用10％硫酸酸化，使pH为2.8 ±0.5。然后用二氯甲烷萃取出所需的产物(2×500ml)。用水洗涤合并的二氯甲烷 层(2×300ml)，真空浓缩，得到所需的异维甲酸。从甲醇(200ml)中结晶，得到HPLC 纯度在99％以上的异维甲酸(44g)；HPLC测定表明维甲酸的含量少于0.1％。

制剂^[2]

异维甲酸最初批准的时候为胶囊，目前在美国仅能购买到这种形式。异维甲酸的 凝胶剂或霜剂在口服制剂后研制出，目前在美国之外的一些国家可购买到。此外，称为 “Isotrexin”且包含异维甲酸和红霉素的制剂，已经在美国之外销售。然而，很多局部制剂 包含高浓度作为溶剂和渗透促进剂的乙醇。大量的乙醇，在帮助药物渗透的同时，可能造成严重的皮肤刺激和干燥，从而使得很多现有的异维甲酸制剂不适用于皮肤症状例如鱼鳞病的治疗。

CN201680063866.4制备了软明胶胶囊。

*蜡混合物由比例为1∶1.2∶4.2的氢化豆油、白蜡和氢化植物油组成。

将异维甲酸与豆油混合，形成25％的分散体或加药糊剂。研磨该加药糊剂并 确定研磨后糊剂中药物的粒径。然后在磨好的加药糊剂中加入剩余量的载体物质 (豆油)、蜡混合物和其它成分，搅拌混合。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN00811998.8 异维甲酸的制备方法

[2] [中国发明] CN201680063866.4 异维甲酸制剂及其用途和方法