全面了解异维A酸

【概述】

异维A酸(Isotretinoin),又名:13-顺式维A酸、保肤灵、罗卡坦、泰尔丝等。国外商品名有:Accutane、Ro-4-3780、Accure、Isohexal、Isotrex、Oratane、Roaccutane、Roacutan等。化学名:3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2顺-4反-6反-8反-壬四烯酸。是由瑞士罗氏公司研制开发的一种维生素A类药物。临床上主要用于治疗一般感染性皮肤病,且对皮肤肿瘤也有一定疗效。

【理化性质】

异维A酸为黄色或淡橙色结晶性粉末，几乎不溶于水，溶于二氯甲烷，微溶于乙醇，对光、热、氧均不稳定，熔点174-177℃。易氧化,对500nm以下的光、痕量的金属、强酸、较高的热等十分敏感。

【药理作用】

异维A酸以一种剂量依赖方式抑制人角朊细胞株Cole-16细胞株的体外增殖和DNA合成;减少角朊细胞肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)的产生,对角朊细胞超微结构有直接损伤作用,并抑制角朊细胞角蛋白表达。此外异维A酸可抑制中性粒细胞过氧化物阴离子形成溶媒体的释放;抑制中性粒细胞超化性或使中性粒细胞功能恢复正常,抑制皮肤中胶原酶和明胶酶的形成从而达到抗炎的目的。异维A酸诱导肿瘤细胞分化的机制类似类固醇激素作用,即异维A酸与其受体结合后,运输到核内,修改转录基因,影响细胞增殖或分化。异维A酸对基因表达的调控是直接的,而不是因为细胞增殖抑制后的结果。

【药代动力学】

异维A酸口服后很快被吸收,在2～ 3h内即达峰值,随即迅速降低。正常人口服40mg/次,1h后血药浓度达100mg/ml,3～ 6h后约为200mg/ml。各患者服用25mg异维A酸后半衰期有明显区别,平均为10～ 20h,异维A酸在肝脏中氧化并与葡萄糖醛酸结合,主要代谢产物为羧酸,并在2～ 5日由粪尿中全部排泄,不导致药物蓄积。

【制备方法】

1.利用C15-三苯基季膦盐(化合物II)与5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮(化合物III)反应 C15-三苯基季膦盐(化合物II)与5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮(III)进行Wittig反应如下:反应后酸解,得到的产物主要为异维A酸及2,4-二顺式结构的异构体混合产物。

图1为异维A酸的合成路线1

2.利用C15-膦酸烷基酯(化合物IV)与5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮(化合物III)反应 中间体C15-膦酸酯(IV)的制备以β-紫罗兰酮为原料,先生成C14醛,再与甲基二膦酸四乙酯反应得到.

图2为异维A酸的合成路线2

化合物IV与5-羟基-4-甲基-2-呋喃酮进行Wittig-Honer反应.反应用四氢呋喃/二甲基亚砜(8∶1)混合溶剂、室温搅拌3.5小时,碱用叔丁基钾.反应完成后酸处理,少量未反应的膦酸酯需要用硅胶柱分离.得到的为异维A酸及2,4-二顺式结构的异构体混合产物,收率为57%,核磁分析绝大部分为异维A酸,但从文献给的结果看该方法相对后处理较烦琐,产率也不够高. 3.利用C15醛(化合物V)与3,3-二甲基丙烯酸酯的反应 C15醛(V)与3,3-二甲基丙烯酸甲酯的缩合反应,先形成如下式的中间体再经酸解得到异维A酸.

图3为异维A酸的合成路线3

缩合反应要用二异丙基胺锂(用丁基锂与二异丙基胺在四氢呋喃中形成)作缩合剂,反应在-60～-80℃下进行1～2小时,再升至30～40℃进行1～24小时,反应后酸化水解,有机溶剂提取,产物重结晶可得纯度99%的异维A酸,收率<40%. 4.利用C15醛(化合物V)与丙叉丙二酸二乙酯(化合物VI)缩合反应再脱羧 C15醛与化合物(VI)较易进行缩合反应,反应用KOH作缩合剂,乙醇溶剂中就能进行,生成的酯收率70%.缩合完成后,先酯水解,再脱羧,在二甲基吡啶中回流脱去一个羧基得异维A酸,脱羧一步收率67%.合成的过程如下:

图4为异维A酸的合成路线4

【应用】　

1.治疗中、重度痤疮 异维A酸明显抑制皮脂分泌,缩小皮脂腺体积,减少毛囊角化,导致痤疮丙酸杆菌密度降低。

2.治疗恶性肿瘤

3.治疗尖锐湿疣

4.治疗掌跖脓疱病

5.感染性皮肤病 异维A酸无抗菌作用,但能减少脂溢,使皮肤粘膜干燥,使在湿环境方能生长的革兰阴性菌失去寄生环境而达到抗菌目的。异维A酸按每天0.47～1mg/kg治疗1～3个月,大部分患者治愈。

6.抗肿瘤作用

在浓度4～8μmol/L时对癌细胞抑制率可达35.4%,并使Hep-2细胞的软琼脂克隆形成降至对照的19.5%。因此,异维A酸对胃癌、乳腺癌等均有一定疗效。对多发性汗管瘤、脂囊瘤效果满意,用异维A酸每天0.75mg/kg,服药3个月后其损害变平变软,色变浅接近肤色;治疗6个月后,大部分皮肤平复,尤以颈和腋部皮损消退明显。实验室研究证明,可以抑制鳞癌细胞株886、1483及Sqccdyl的增殖,促进鳞状分化标志蛋白K1角朊蛋白表达。

【不良反应】

异维A酸的主要不良反应为唇干、唇炎,可采用外用制剂缓解症状,瘙痒、脱屑等可对症处理。眼刺激、恶心、鼻出血等为一过性症状,继续用药可耐受或自行消失。 异维A酸使血清甘油三酯含量增高,与其剂量有关。每天剂量≥ 1mg/kg的患者中约25%发生血浆甘油三酯含量增高10%或更高,并伴血清胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇量增加和高密度脂蛋白胆固醇量降低。 异维A酸可致肝酶轻、中度增高,停药或减量恢复正常。治疗期间肌酸磷酸激酶值偶尔升高,故对服药患者均应监测CPK值。一旦CPK值大于正常值5倍时立即停药。另外该药偶有脱发、抑郁、失眠、性欲减退和致畸胎作用,故禁用于孕妇。

①皮肤戴膜：几乎所有的患者均可发生皮肤勸膜的不良反应，多发生在周内，为较早出现的不良反应，如唇干、眼干、鼻點膜干燥等；

②中枢神经系统：可导致假脑瘤的发生。还可能引起精神系统紊乱，患者可出现情绪不稳定及精神异常症状，甚至可能出现攻击行为、抑郁、自杀企图或自杀行为等罕见不良反应；

③实验室异常：主要是血脂升高和肝酶异常；

④致畸作用：人类有严重的致畸作用，包括中枢神经系统畸形、心血管系统畸形、顾面部畸形等；

⑤肌肉系统：肌痛的发生率约为，此外还可有关节痛；

⑥骨骼系统：多见于成年人，最常见的是骨肥大、肌腱和軔带韩化。

【注意事项】

异维A酸有致畸可能。据罗启元等报道,充分的证据表明,其致畸危险与典型的强致畸药物反应相近,比自然发生率高20倍以上。国外药厂在1990年期间收到孕期服本品者,除流产外,出生正常儿与畸型儿的比例为1∶1。因此忠告:育龄期妇女或其配偶服药期及服药前后3个月内应严格采取避孕措施。 在服药前与服药后应测定肝功能与血脂变化。 服药期间会发生口干、唇干、皮肤干燥等现象,停药后即会消失。

【主要参考资料】

[1]宋永熙,姚莉,李荣,隋延海.异维A酸的药理作用及临床应用[J].哈尔滨医科大学学报,1998(06):83-84.

[2]忻祥法.异维A酸临床研究的进展[J].上海医药,2003(09):407-408.

[3]陈雪虹. 异维A酸固体脂质纳米粒凝胶剂的研制[D].华中科技大学,2011.

[4]田刻平. 异维A酸对中重度寻常痤疮患者抑郁情绪和生活质量的影响[D].中南大学,2014. [5]罗英.异维A酸的制备方法[J].浙江教育学院学报,2006(03):67-70.