双醋瑞因的说明书

背景及概述^[1]

骨关节炎(OA)是导致老年人行动障碍的最常见原因之一。其病理学特征为关节软骨局部的侵蚀性损坏，软骨破坏、软骨下骨硬化和软组织肿胀，及由此形成的无菌性炎症。患者随着年龄的增长组织损害加重。临床尚缺乏特异性OA药物治疗方案，非甾体类抗炎药(NSAID)能缓解OA患者疼痛，但长期应用可引起严重的胃肠和肾脏损害。

蒽醌类衍生物双醋瑞因，属于新一代改善病情用抗风湿药(DMARD)或慢作用抗风湿药(SAARD)[1-2]。其活性代谢产物大黄酸可抑制促炎因子白介素(IL)-1β的生成。由于本品不抑制前列腺素合成，因此与NSAID相比，对黏膜损伤相对较少。国内外多项研究表明，双醋瑞因能有效缓解OA患者疼痛，改善关节功能，与NSAID相比，后续效应和安全性良好。

药理作用^[1]

病理机制研究表明，软骨基质病变是OA发病的主要原因。软骨基质的降解与IL-1和TNF-α反应有关，IL-1和肿瘤坏死因子(TNF)-α可刺激软骨细胞和滑膜细胞产生组织特异性纤溶酶原激活物，激活潜在的基质金属蛋白酶(MMP)，对软骨基质组分产生直接的蛋白溶解作用。

1.抑制IL-1的生成

滑膜细胞和软骨细胞产生的细胞因子，尤其是IL-1β和TNF-α在软骨降解中起重要作用，前者参与了OA的病情发展。它们会刺激一氧化氮(NO)的产生，参与软骨降解，导致软骨细胞凋亡。治疗浓度的双醋瑞因可抑制软骨细胞中IL-1的产生，从而抑制IL-1β引起的NO的产生和基质降解；并能有效抑制IL-1活化的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通道，进而抑制核因子(NF)-κB和活化蛋白(AP)-1转录因子的结合。

2.抑制基质金属蛋白酶(MMP)

双醋瑞因活性代谢产物大黄酸抑制MMP的产生，因而可用于OA治疗。研究结果表明，大黄酸能剂量依赖性地抑制重组人白介素-1α(rhIL-1α)导致的MMP-1、-3、-9和-13的产生，前MMP-1和-3受到抑制的同时伴有其mRNA水平的降低；同时大黄酸能增加基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP-1)的生成，明显降低MMP的活性。

3.抑制一氧化氮(NO)的过量生成

研究表明，双醋瑞因能抑制软骨细胞中IL-1β诱导的NO过量生成。双醋瑞因对佐剂诱导建立的大鼠关节炎模型有抑制作用与其降低NO生成相关，可用来解释其抗OA及抗炎作用。

4.促进转移生长因子(TGF)-β合成

双醋瑞因有刺激TGF-β1和TGF-β2表达的作用，可增加关节软骨细胞TGF-β1和TGF-β2的表达，该机制可解释双醋瑞因有效改善OA病情作用。

适应证^[2]

用于治疗退行性关节疾病(骨关节炎及相关疾病)。

用法用量^[2]

长期治疗(不短于3个月)，每日1～2次，每次1粒，餐后服用。由于服用的首2周可能引起轻度腹泻，因此建议在治疗的首4周每日1粒，晚餐后口服。患者对药物适应后，剂量便应增加至每日2次，餐后口服。疗程不应短于3个月。

不良反应^[2]

1.轻度腹泻是最常见的副反应(发生率约7%)，一般会在治疗后的最初几天内出现，多数情况下会随着继续治疗而自动消失。

2.上腹疼痛的发生率为3%～5%，恶心或呕吐则少于1%。

3.偶尔会导致尿液颜色变黄，这是本品的特性，无任何临床意义。

注意事项^[2]

1.临床试验中，患者曾连续服用本品2年而无任何安全问题。若治疗中需要合用其他药物进行长期治疗，应每6个月进行一次包括肝脏生化酶在内的全面血液及尿液化验。

2.由于本品起效慢(于治疗后2～4周显效)以及良好的胃肠道耐受性，建议在给药的首2～4周可与其他止痛药或非甾体类抗炎药联合应用。

3.对曾出现过肠道不适(尤其是过敏性结肠)的患者，必须考虑使用该药的益处及相对风险。

4.肾功能不全会影响双醋瑞因的药代动力学，因此建议肌酐清除率<30ml/min者减小剂量。

5.饭后服用双醋瑞因可以提高它的吸收率(大约24%)。严重的营养不良会降低双醋瑞因的生物利用度。副反应的发生率直接与未吸收的双醋瑞因的量有关，在禁食或摄入食物很少时，服用本品会增加副反应的发生率。

6.泻药不应与本药共同服用。

药物相互作用^[2]

1.在服用改善肠道转运和(或)肠道内容物性质的药物时，禁服本药。

2.为提高双醋瑞因的生物利用度，应避免同时服用含有氢氧化铝和(或)氢氧化镁的药物。

3.服用双醋瑞因后会增加使用抗生素和(或)化学疗法病人患小肠结肠炎的可能性，因为抗生素和化学疗法会影响肠道的菌群。

制备^[3]

(一)芦荟大黄素的制备

100克90％芦荟甙投入到2升四口瓶中，然后加入924克三氯化铁的800毫升水溶液，搅拌下升温到98℃，保温反应7小时，自然冷却到室温，过滤，所得滤饼用水洗涤，烘干后得到80克芦荟大黄素粗品。上述粗品用甲苯反复提取，合并提取液浓缩后所得残余物用200毫升乙酸重结晶，得到45.9克芦荟大黄素，熔点216～218℃。

(二)大黄醛III的制备

10克芦荟大黄素投入到装有40克PCC的带有搅拌器和回流冷凝管的1000毫升四口瓶中，加入二氯乙烷800毫升，剧烈搅拌下回流反应10小时，趁热过滤浓缩，得到6.2克大黄醛III。

(三)醛基物中间体IV的制备

10克大黄醛III加入到装有60毫升乙酸酐的四口瓶中，充分搅拌溶解，加入15克乙酸钠，慢慢加热到75℃，保温反应8小时后过滤，滤液浓缩除去多余的醋酸酐，所得残余物中加入甲苯50毫升后浓缩干，如此重复两次以除去残余醋酸酐，得到14.4克油状物，即为醛基物中间体IV粗品。

(四)双醋瑞因的制备

(1)双醋瑞因粗品：上一步所得油状物中加入冰乙酸50毫升，甲苯50毫升，高锰酸钾15克，100℃反应15小时，冷却后过滤，得到黄色双醋瑞因粗品9.0克。

(2)双醋瑞因的精制：10克双醋瑞因粗品加入到反应瓶中，然后加入500毫升二氧六环，回流搅动0.5小时。冷却到60℃后，加入0.2克活性炭，继续升温回流搅动0.5小时，趁热过滤，滤液冷却后，有黄色晶体析出，过滤，烘干，得到6.5克黄色晶体状双醋瑞因。高压液相分析纯度99.2％，含量99.8％。

主要参考资料

[1] 双醋瑞因治疗骨关节炎的临床研究进展

[2] 新编临床药物学

[3] CN200610028926.7两步氧化法制备双醋瑞因的新工艺