双醋瑞因的应用与制备

双醋瑞因(diacerein，1)为大黄提取物，蒽醌类化合物，分子式C19H1208，是意大利Proter公司开发的白介素(IL-1)抑制剂，1986年最先在意大利上市，商品名安必丁，临床用于治疗骨关节炎等相关疾病引起的疼痛和骨关节障碍，效果显著。药理作用为：①抑制在骨关节炎发病机制中参与重要炎性反应的细胞因子(IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子α)，从而发挥抗炎、镇痛作用；②不抑制前列腺素合成；③对骨关节炎有延缓疾病进程的作用；④阻遏胶原酶及基质溶解素等金属蛋白酶和过氧化物的生成；⑤促进胶原及氨基多糖的合成；⑥抑制白细胞的趋化作用及稳定溶酶体。^[1-3]

应用

双醋瑞因在骨关节炎治疗中的应用^[1]

双醋瑞因是治疗骨关节炎的新药，大量动物实验和国外多项临床试验表明，双醋瑞因及其代谢产物可抑制IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子仅发挥抗炎、镇痛、改善代谢异常的作用；刺激转化生长因子α的生成，转化生长因子β可刺激软骨基质物质的形成，促进软骨修复，重塑关节结构，减缓关节间隙狭窄的进程，而研究中无死亡或严重并发症，说明双醋瑞因能明显延缓疾病进程且长期服用是安全的。研究发现，双醋瑞因后续效应明显，在治疗4～6周后仍疗效显著，连续治疗3个月后停药，疗效至少可持续至停药后1个月，长者可达2～3个月。表明双醋瑞因不但可以控制症状，一定程度上改变病情，而且药物作用持久。唐福林等对22例膝骨关节炎患者进行随机、双盲、双模拟、多中心、双氯酚酸钠对照研究，以20m步行痛(VAS法)为主要疗效参数，经比较两组指数均较治疗前明显改善，提示应用双醋瑞因治疗膝关节炎疗效与双氯芬酸钠(25mg，每日3次)相当，双醋瑞因的作用更持久，而且安全性和耐受性好。

Pavelka等进行了针对疼痛性膝骨关节炎的随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验，以研究双醋瑞因在治疗疼痛性膝骨关节炎中的疗效性、安全性及后续效应。此项研究从203例中随机筛选168例患者，其中152例完成了试验。结果表明，与对照相比双醋瑞因治疗3个月后能够明显改善膝骨关节炎患者的症状，在停药3个月后继续有效，并且具有良好的耐受性。

双醋瑞因具有改善骨关节炎症状和刺激软骨合成及修复的特点，表现出中度止痛、退热和抗炎活性，因不抑制前列腺素的合成，因而不会引起非甾体消炎药导致的胃、十二指肠毒性反应。双醋瑞因的止痛、抗炎和抗骨关节炎的机制是它抑制了导致炎症发生的细胞因子，这一作用机制不同于以往治疗骨关节炎的各种药物，且疗效显著优于安慰剂组，与非甾体消炎药同样有效。双醋瑞因不良反应发生率较低，且大部分为轻中度的胃肠道不适，无严重不良事件发生，尤其适用于不能耐受非甾体消炎药骨关节炎患者。

制备方法^[2-3]

路线一

1, 8-二羟基-3-羟甲基-9, 10-蒽醌(2芦荟大黄素)经乙酐三乙酰化制得1, 8-二(乙酰氧基)-3-乙酰氧甲基-9, 10-蒽醌，再经Jones试剂氧化得1，总收率91.8％(以2计)，纯度95％。

路线二

2被过氧化氢-氢氧化钾、亚硝酸钠-硫酸、高锰酸钾-硫酸们或氯铬酸吡啶盐氧化制得4，5-二羟基-9, 10-蒽醌-2-羧酸(4大黄酸)，再在酸性条件下与乙酐反应得1，总收率约为68%(2计)。

路线三

1, 8-二羟基-3-甲基-9，10-蒽醌经乙酐乙酰化制得1，8-二(乙酰氧基)-3-甲基-9, 10-蒽醌，再经Jones试剂氧化制得1，总收率约60％。

路线四

2经2-碘酰基苯甲酸(IBX)氧化羟甲基得4，5-二羟基-9，10-蒽醌-2-甲醛(3大黄醛)，经Pinnick氧化反应得4，再在浓硫酸酸性条件下乙酰化得1，总收率54.2％(以2计)。

光谱学信息

核磁共振（NMR）：^[4]

¹H NMR (400 MHz, dmso-d₆): δ (ppm): δ 2.39 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 13.92 (brs, 1H).

¹³C NMR (100 MHz, dmso-d₆): δ 20.8, 124.9, 125.0, 125.3, 128.0, 130.2, 130.6, 134.1, 134.6, 135.5, 136.4, 149.5, 149.7, 165.0, 169.0, 169.0, 180.3, 180.8.

参考文献

[1] 陶蕾, 薛建峰, 李兴福. 双醋瑞因在骨关节炎治疗中的应用[J]. 医学综述, 2013(2), 19(4): 700-701.

[2] 张毅, 王建塔, 许洁, 等. 双醋瑞因的合成及质量研究[J]. 化学试剂, 2014, 36(3), 273-275.

[3] 胡孟奇, 马晓东, 李家明, 等. 双醋瑞因的合成新方法[J]. 中国医药工业杂志, 2017, 48(9): 1270-1273.

[4] Rajput, A.; Mondal, A.; Pandey, S. K.; Husain, S. M. Synthesis of rhein and diacerein: a chemoenzymatic approach using anthrol reductase of Talaromyces islandicus?. Org. Biomol. Chem. 2022, 20. 358-361.