马赛替尼的药理作用及应用

马赛替尼
【概述】[1][2] 近些年，随着肿瘤分子生物学领域迅猛发展，分子靶点药物治疗受到了广泛的关注。马赛替尼（Masitinib），是一种口服有选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂，它是在首个酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼 (Imatinib) 结构基础上，通过生物电子等排原理，将嘧啶替换成噻唑得到的药物，解决了伊马替尼的耐药性。已被欧洲药品管理局（European Medicines Gency, EMP）和美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准专门用于小动物临床。同时多项研究发现该类药物的副作用，相较于传统化疗药物要低很多。
【药品概述】 [1]
中文名：马赛替尼
英文名:  Masitinib
性  状：白色固体粉末
熔  点：192.2~193.8 ℃
化学名: 4-[(4-甲基-1-哌嗪基 )甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基 )-2-噻唑基氨基]苯基}苯甲酰胺
结构式：

【合成路线】[1] 文献报道的马赛替尼合成路线：2-甲基-5-硝基苯胺和乙酰氯、硫氰酸铵合成 N-(2-甲基-5-硝基苯基胺基硫代甲酰)乙酰胺(5)，再与自制的 2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐(2)于碱性条件下成环，经过 Raney Ni 催化氢化还原得 6-甲基-N-[4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基]-1,3-苯二胺(7)，接着与自制的 4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐(4)游离后反应成酰胺得到马赛替尼(1)。合成路线： 

【靶向治疗】[3][4] EGFR酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶与细胞内的信号传导有关,  抑制酪氨酸激酶活性可以抑制肿瘤细胞的生长。有研究表明胰腺癌中人工型表皮生长因子受体1(Epidermal Growth Factor  Receptor  1, EGFR1)。马赛替尼(Masitinib)是一种选择性的激酶抑制剂, 不仅可以阻断C-kit、FDGRR、Lyn、FGFR3酪氨酸激酶的活性,  亦可以通过抑制FAK磷酸化活性而阻断FAK细胞通路. 在已报道的几项研究中, GEM联合马赛替尼在体外对人胰腺癌肿瘤细胞株, 以及在体内对使用人类胰腺癌的小鼠模型均有显著的抗增殖活性。一项评估GEM联合马赛替尼对晚期胰腺癌安全性和有效性的研究中发现, 在肿瘤进展时间及总生存期都取得较好的结果, 毒性反应尚可耐受。在近期的一项马赛替尼Ⅲ期临床研究中期待有好的结果。
【药理】[5] 该类药物的作用机理是：通过竞争性抑制ATP与突变的酪氨酸激酶受体结合，阻断酪氨酸激酶受体活化中心的磷酸化作用，从而抑制其活化，最终起到抑制肿瘤细胞增殖的作用，尤其是对于已发生c-kit基因突变的MCT效果更加显著，而对于未突变的MCT效率较低。手术切除是GIST主要的治疗方式，但术后易复发或转移。分子靶向治疗极大地提高了GIST的生存率。随着分子生物学的发展和研究的深入，GIST 的发病机制正逐渐阐明，这对 GIST 的诊断和治疗研究起到巨大作用，同时也为 GIST 分子靶向治疗提供了重要依据。伊马替尼等药物靶向治疗成为手术后、所有转移性、不可切除 GIST 的首选治疗。
【外科治疗】[6] 靶向治疗基础上的外科治疗，在TKI 时代，结合靶向治疗，包括外科手术在内的局部干预是治疗复发性 GIST 的重要手段，切除转移或种植病灶可使病人获益。
其一，由于靶向治疗作用机制不同于传统的细胞毒药物，多数病人表现为疾病稳定（SD）或疾病进展（PR）的PFS，仅有5%的病人呈现病理学的完全缓解（CR）。在复发灶相对孤立和TKI 治疗有效且疾病稳定的病人，对可以达到 R0或 R1 切除的病灶进行外科手术，是惟一使病人达到无病存活的方法。
其二，由于基因突变位点不同，有15%的病人会出现原发性耐药，且复发病灶随治疗时间延长会产生二次突变而发生继发耐药，出现包括部分进展或广泛进展在内的肿瘤进展。外科减荷手术可切除原发耐药的复发病灶以助于进一步基因分析，切除产生继发耐药的肿瘤克隆进而去除病人部分进展状态。另外，病人出现的消化道穿孔、肿瘤破裂出血或腹腔脓肿等急症也需要外科手段进行救治。
【转化治疗】[6][7] 复发性GIST是高危GIST的表现形式，手术切除是一个以TKI治疗为主的综合治疗中的一部分，即使GIST复发或转移灶得到了完整切除，术后也必须进行TKI辅助治疗。使用TKI对边缘可切除的复发性。GIST进行降期治疗，其临床有效性、手术时机、病人疗效收益以及能否完整切除肿瘤的相关因素，目前仍缺乏大量具有针对性的循证医学证据。研究组复发或转移性GIST病人32例，经术前8～12周伊马替尼治疗，病灶完整切除率（R0和R1）为63%，32%接受了R2切除。

【参考文献】
[1]杨照,王志祥,方正,鲍书馨,郭凯. 马赛替尼合成工艺研究[J]. 中国现代应用药学,2013,01:35-38. 
[2]李格宾,杨紫嫣,林珈好,夏兆飞. 应用分子靶点药物治疗犬肥大细胞瘤的研究进展[J]. 动物医学进展,2016,02:80-84. 
[3]邓洪强,吴鸿根. 胃肠道间质瘤靶向治疗新进展[J]. 现代肿瘤医学,2013,01:198-201.
[4]尹文琤,马力文. 靶向药物在进展期胰腺癌中的研究进展[J]. 癌症进展,2015,06:604-608+636.
[5]赵亚东,杨金坤,赵爱光. 晚期胰腺癌内科治疗的研究进展[J]. 世界华人消化杂志,2012,25:2370-2376. 
[6]刘彤,赵智成. 复发性胃肠间质瘤诊治对策及评价[J]. 中国实用外科杂志,2015,04:407-411. 
[7]赵传华,徐建明. 胃肠间质瘤的治疗进展[J]. 临床肿瘤学杂志,2014,05:465-468