马赛替尼的适应症研究进展

马赛替尼（Masitinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，AB SCIENCE公司研发，临床适应症涵盖肌萎缩性脊髓侧索硬化症、肥大细胞增多症、胰腺癌、多发性硬化症、哮喘、前列腺癌等。2009年和2015年获得FDA治疗胰腺癌和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS)孤儿药资格。

作用机制

马赛替尼，作为一种小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂，对多个靶点具有抑制作用，如CSF1R、c-Kit、LYN、FYN、PDGFR，大都在微摩尔级别；细胞水平对CSF1R的IC50≈90nM、c-Kit的IC50≈100-300nM、LYN/FYN的IC50≈225-240nM、PDGFR的IC50≈0.25-20nM。

同时，两项大规模研究表明，在已上市/未上市的178种化合物中，马赛替尼对于酪氨酸激酶的选择性极高，这在一定程度上可以增加其安全性，且脱靶效应会相对降低。

多领域适应症

肌萎缩性侧索硬化症

一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床研究（AB10015），评价马赛替尼在ALS患者中的疗效，为期48周，共分3组分别为“4.5 mg/kg/day马赛替尼+利鲁唑”、“3mg/kg/day马赛替尼+利鲁唑”、“安慰剂+利鲁唑”。结果显示，“4.5mg/kg/day马赛替尼+利鲁唑”的中位PFS与“安慰剂+利鲁唑”比较，增加了4个月（相当于增加25%），在基线状态ALSFRS-R发展＜1.1分/月的患者中，与安慰剂比较明显产生疗效收益。而“3mg/kg/day马赛替尼+利鲁唑”的支持性结果揭示出对ALSFRS-R（P=0.066）和ALSAQ-40得分（P=0.006）的剂量相关治疗效果和有益的趋势。

胰腺癌

一项多中心II期临床试验中，马赛替尼与吉西他滨联合用于治疗局部晚期或转移性胰腺癌。所有病人接受口服马赛替尼和吉西他滨，中位TTP为6.4个月（LAPC为8.3个月，MPC为2.7个月），中位OS为7.1个月（LAPC为8.4个月，MPC为6.8个月），毒性反应包括三级细胞减少、无力、腹泻、肝炎和皮肤湿疹以及4级中性粒细胞减少。

系统性肥大细胞增多症

马赛替尼可抑制参与惰性系统性肥大细胞增多症发病机制的KIT和LYN激酶。一项III期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评价患者的安全性和有效性，受试者按1∶1比例随机分入马赛替尼组或安慰剂组。结果显示，马赛替尼组累积应答率为18.7%，安慰剂组为7.4%；最常见严重不良事件为腹泻（4%vs2%）、荨麻疹（3%vs0），未见危及生命的毒性发生。