西替普塔林的制备方法

背景及概述^[1]

马来酸司普替林（西替普塔林）为四环类抗抑郁药，通过阻断突触前α2肾上腺素受体起到抗抑郁效应，其作用机理与三环类不同，对单胺物质的再摄取无阻滞作用。本品与阿米替林、米安舍林的抗抑郁效价相等，且特别适用于情绪、思维、意志行为及躯体化障碍。与传统的三环类抗抑郁药相比，具有显效快、日剂量小、副反应轻的特点。马来酸司普替林（西替普塔林）首先由荷兰合成，日本持田制药株式会社研发，于1989年9月在日本首次上市。目前，日本持田制药株式会社和日本メデイサ新薬(沢井制药)均有生产，商品名分别为テシプ一ル錠(Tecipul)和ビソプ一ル錠。韩国于1991年上市该品。批准适应症为抑郁症.抑郁状态。

制备^[1]

步骤1N，N-甲基，丙酸甲酯基-2-苯基-丙酸甲酯-3-胺(IV)的制备

于室温下，将2-苯基丙烯酸甲酯53g的正己烷溶液慢慢滴加至3-甲胺基丙酸甲酯29.5g的正己烷溶液中，滴加完毕后，40℃搅拌12h，停止反应，冷至室温，向反应瓶中滴加入3N盐酸调节pH≈4，50mL乙酸乙酯洗涤一次后，分出水层，向水层中加入50％NaOH水溶液至不再产生白色混浊，乙酸乙酯100mL×3次萃取，合并酯层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得中间体IV。

步骤2N-甲基-3-苯基哌啶-4-酮(V)的制备

向79g60％NaH的400mL四氢呋喃悬浊液中慢慢滴加入185g中间体IV的100mL四氢呋喃溶液，约5h滴加完毕，体系加热至50℃，搅拌反应3h。将反应冷至室温，加冰浴冷却，向体系中慢慢加入水去除剩余的氢化钠，减压蒸除四氢呋喃，向反应瓶中加入1L浓盐酸，升温回流反应约24h，停止反应，减压蒸除部分水，加入200mL乙酸乙酯洗涤一次，洗涤后的水层用50％NaOH水溶液调节pH≈12，乙酸乙酯300mL×3次萃取水层，合并有机层，饱和食盐水洗涤后加无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，残余物减压蒸馏，得中间体V。

步骤3N-甲基-3-苯基-4，4-羟基，邻甲醇基苯基哌啶(VI)的制备

将15g邻溴苯甲醇投入三颈瓶中，加270mL无水正丁醚稀释，冷却至-10℃，将64mL正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L)滴加入反应瓶中，滴加完毕后，保持0℃反应3h，再将10g中间体VI的30mL正丁醚溶液滴加入反应瓶中，滴加完毕后，保持0℃反应24h，反应完毕后，慢慢加入水淬灭反应，二氯甲烷200mL×3次萃取水层，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，所得固体用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2冷冻浸泡12h，过滤得中间体VI。

步骤4司普替林（西替普塔林）的制备

将18.4g中间体VI、200g多聚磷酸加入反应瓶中，加热至100℃，搅拌反应2h，反应完毕，将反应液倾倒入氢氧化钠的冰水溶液中，搅拌使固体全部溶解。二氯甲烷150mL×3次萃取水层，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得司普替林（西替普塔林）粗品。加入丙酮，加热溶解后再加入适量水，冷冻静置析晶，抽滤，水洗，得司普替林（西替普塔林）产品。

主要参考资料

[1] CN200910058849.3司普替林（西替普塔林）及其马来酸盐的制备方法