对羟基苯甲酸酯的制备方法

背景及概述^[1]

对羟基苯甲酸酯又名对羟基安息香酯、尼泊金酯(NipaEster.Paraben)。用作杀菌防腐剂的有尼泊金甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯等。具有代表性的是尼泊金乙酯(尼泊金A.NipaginA.Ethylparaben.Ethylparasept)。本品为无色细小晶体或白色结晶性粉末，有特殊香气，味微苦，灼麻。熔点：116～118℃，沸点：297～298℃(分解)。易溶于乙醇和乙醚，微溶于水、氯仿、二硫化碳和石油醚。分子式：C₉H₁₀O₃，分子量：166.18。LD₅₀5g/kg(小鼠，经口)，亚急性毒性试验未发现血象异常及内脏器官病理变化。浓度5%以下对人体皮肤无刺激性。ADI为0～10mg/kg。在尼泊金酯中，丁酯毒性最低，防腐杀菌力最强，但水溶性差，常与其他酯并用。

使用安全性^[2]

世界上许多国家和地区允许对羟基苯甲酸酯钠应用于食品，并认为它们一般是安全的，它们的添加量换算成对羟基苯甲酸酯(下同)均可达到0.1%，当几种酯钠复配使用时，其总量不超过0.1%。对羟基苯甲酸庚酯一般有选择性地应用到一些食品中，在啤酒中，其用量为12mg/kg，在某些不含二氧化碳的软饮料和水果类含酒精饮料中，用量可达20mg/kg。美国、英国和日本等发达国家都允许对羟基苯甲酸酯钠应用到食品中，并认为是安全的。对羟基苯甲酸酯(钠)、苯甲酸(钠)和山梨酸(钾)的毒性比较，可以看出，这三种防腐剂的表观安全性山梨酸钾最高，山梨酸钾3对羟基苯甲酸酯钠3苯甲酸钠。但是，在实际使用中，对羟基苯甲酸酯钠的添加量比苯甲酸钠和山梨酸钾少得多，食用同样和同量的食品，摄入人体内对羟基苯甲酸酯钠的量也远比苯甲酸钠和山梨酸钾低得多。因此，实际使用安全性对羟基苯甲酸酯钠，对羟基苯甲酸酯钠3山梨酸钾3苯甲酸钠。事实上，苯甲酸钠作为食品添加剂在许多国家受到限制，我国也规定A级绿色食品中不允许使用苯甲酸钠。由于对羟基苯甲酸酯钠的添加量小，对羟基苯甲酸酯钠的使用成本比山梨酸钾低得多，与苯甲酸钠接近。所以，对羟基苯甲酸酯钠是一类值得开发的低毒、高效、广谱性食品防腐剂，是与国际接轨，逐步取代苯甲酸钠的产品。

抗菌活性^[2]

对羟基苯甲酸酯30年代就被用作食品和药品防腐剂，由于水溶性很差等原因，限制了对羟基苯甲酸酯在食品工业的应用。利用对羟基苯甲酸酯对位酚基的酸性，生产的对羟基苯甲酸酯钠易溶于水，便于在食品工业推广应用，值得指出的是，同苯甲酸钠和山梨酸钾的作用一样，生产对羟基苯甲酸酯钠是为了提高水溶性，起抗菌作用的还是分子态的对羟基苯甲酸酯。以干基计，1g对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠和对羟基苯甲酸丁酯钠分别相当于0.873g对羟基苯甲酸甲酯、0.883g对羟基苯甲酸乙酯、0.891g对羟基苯甲酸丙酯和0.898g对羟基苯甲酸丁酯。对羟基苯甲酸酯钠的作用机理是破坏微生物的细胞膜，使细胞内的蛋白质变性，并抑制细胞的呼吸酶系和电子传递酶系的活性。对羟基苯甲酸酯钠的抗菌活性主要是分子态起作用，由于其分子内的羧基已被酯化，不再电离，而对位酚基的电离常数很小，对羟基苯甲酸酯钠的抑菌作用在较宽的pH范围内均有良好的效果。苯甲酸钠和山梨酸钾的抑菌机理在于抑制微生物细胞内的各种酶，只有分子态的苯甲酸和山梨酸能透过细胞壁进入微生物体内细胞发挥抑菌活力。严格讲，这三类防腐剂均为有机弱酸，在水溶液中均能电离，在溶液中存在分子态和离子态。

制备^[3]

自20世纪90年代末绿色化学的概念被引入我国后，传统的化学工艺遇到了人类社会的可持续发展要求的严重挑战，研究新型催化剂成了化学工作者的重要方向，主要分为磺酸催化合成、无机物催化合成、固体超强酸催化合成及杂多酸催化合成对羟基苯甲酸酯几个方面。

1.磺酸催化合成对羟基苯甲酸乙酯

磺酸催化合成对羟基苯甲酸乙酯又可分为对甲苯磺酸、氨基磺酸、强酸性阳离子交换树脂合成羟基苯甲酸乙酯。

1）对甲苯磺酸　对甲苯磺酸是一种强有机酸，其对设备的腐蚀和三废污染比硫酸小，不易引起其它副反应，产品色泽好、价廉易得、易于保存、运输和使用，用量少、活性高，是一种替代硫酸的良好催化剂，能适用于工业化生产。

2）氨基磺酸　氨基磺酸(H2N-SO2OH)和对甲苯磺酸一样，是一种价廉、易得、稳定的晶体。运输、保管、使用方便、安全，不同的是它不溶于有机反应体系中，因此对设备的腐蚀小，合成产品收率高，分离出的氨基磺酸能够重复催化使用，是合成对羟基苯甲酸乙酯的良好催化剂。当对羟基苯甲酸和乙醇的摩尔比为1∶4，氨基磺酸为反应物总量的10.3%，回流分水3h，对羟基苯甲酸乙酯收率达90.38%。

3）强酸性阳离子交换树脂　强酸性阳离子交换树脂是一种高分子磺酸，价廉易得，对设备无腐蚀，不污染环境，不会引起副反应，且不溶于反应体系中，易回收、可重复使用与再生，操作方便、是一种良好的环境友好催化剂，具有工业使用价值。

2. 无机物催化合成对羟基苯甲酸乙酯

无机物的催化作用的独特之处在于它的催化作用因不同化合物而异，并不像磺酸催化一样均为质子酸催化。有一大类无机物是价廉易得的Lewis酸，其金属原子具有能与羧酸中羰基氧配位的空轨道，因而具有催化酯化作用。同时它们对设备的腐蚀小，环境污染减少，催化剂用量少，是合成某些酯的良好催化剂。

1）Lewis酸催化　张乃茹等探讨了三氧化二钕催化合成了对羟基苯甲酸乙酯，当0.1mol对羟基苯甲酸，0.5mol乙醇，1.2g催化剂(占酸用量的6%)，回流加热4h，产品收率达78.4%。此催化剂不溶于反应体系，能够重复用，对设备不腐蚀，不污染环境，是一种有实用价值的催化剂。

2）质子酸催化　一水硫酸氢钠(NaHSO4·

H2O)也是一种良好的酯化催化剂。它也是一种价廉、易得、稳定的晶体，其水溶液呈强酸性，由于HSO-4的电离有H+存在，属于质子酸催化，能够催化合成对羟基苯甲酸乙酯，得产品收率91.5%。将微波辐射引入该反应中，当0.1mol对羟基苯甲酸，0.4mol乙醇，0.4g催化剂，利用522W的微波辐射7min，产品收率达83.0%，使反应大大加速。

3. 固体超强酸催化合成对羟基苯甲酸乙酯

超强酸是酸强度比100%硫酸更强的酸。固体超强酸具有不腐蚀设备，不污染环境，不怕水，耐高温，反应活性高，选择性好，制备容易，易与反应体系分离，操作方便，不易中毒，易于回收，重复使用和再生等优点，是一种优良的环境友好催化剂。自1979年Hino等首次合成TiO2/SO2-4等新型固体超强酸后，研究和开发应用十分活跃，这种SO2-4/MxOy型固体超强酸在合成对羟基苯甲酸乙酯中也得到广泛应用。

主要参考资料

[1] 精细化工辞典

[2] 新型高效低毒食品防腐剂———对羟基苯甲酸酯钠

[3] 对羟基苯甲酸酯的研究进展