漆黄素的主要应用

背景及概述^[1-2]

漆黄素是一种黄酮类化合物，难溶于水、四氯化碳和石油醚，易溶于丙酮、乙酸等溶剂，广泛存在于草莓、苹果、洋葱、黄瓜等水果和蔬菜中，来源广泛，价廉易得，具广泛的药理活性，如抗炎、抗氧化、抗凝血、抗血栓、解痉、治疗糖尿病肾损伤等。近年来研究发现，漆黄素可以通过抑制肿瘤细胞增殖和信号转导通路、诱导肿瘤细胞凋亡等途径发挥抗肿瘤作用，故其日益受到大家的关注。但该成分存在难溶于水、生物利用度低等缺点，从而限制了其进一步开发和临床应用。目前，对漆黄素的研究主要集中在药理活性、作用机理、提取工艺等方面，鲜有相关剂型方面的报道。近年来，研究者尝试通过制备漆黄素脂质体和纳米胶束来改善其溶解度、提高其生物利用度及抗肿瘤效果，如制备漆黄素脂质体，经腹腔注射给药后可明显提高其溶解度和生物利用度，而且进行荷瘤小鼠抗肿瘤活性实验时发现，与原料药相比，低剂量脂质体可明显增加抗肿瘤效果;制备漆黄素胶束，可增加其溶解度和抗肿瘤效果。虽然上述纳米粒制剂作为一种新型给药方式，在改善药物溶解性、提高生物利用度上取得了一定成果，但该类制剂存在工艺复杂、成本高、耗时长、稳定性差等问题。

应用^[2-3]

漆黄素具有抗氧化、抗炎和神经保护等药理学特征，可通过诱导肿瘤细胞凋亡、影响肿瘤细胞的信号转导通路、抑制肿瘤细胞的增殖、抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭等方面发挥抗肿瘤作用；研究显示，漆黄素还可通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素系统的单胺氧化酶而发挥抗抑郁作用；对肝炎造成的肝损伤有明显保护和修复作用；可显著提高免疫细胞活性。美国科学院院刊报道，漆黄素能够刺激信号通路，提高长期记忆力；还有抑制黄曲霉素细胞毒性的功效。市场上的漆黄素产品较多，如美国的Doctor’s Best公司生产的漆黄素胶囊(30mg)，Swanson Ultra的产品漆黄素胶囊(100mg)等都是销量较好的含有漆黄素的保健产品。

制备^[3]

一种漆黄素的合成方法，包括以下步骤：

步骤1)生成白色混合物

1.1)将100ml的2-丁酮和24g的苄基氯搅拌均匀，再加入8g的2，4–二羟基苯乙酮和25g的无水K2CO3，搅拌，升温回流反应12h后，加入100ml的水搅拌；

1.2)待反应结束后，用二氯甲烷萃取，旋转蒸发，蒸出溶剂，收集残渣；并用20ml甲醇对残渣进行重结晶，得到13.6g的白色混合物粉末，产率为75.1％。

步骤2)生成3′，4′-二羟基-7-苄基查尔酮

2.1)将13.6g的白色混合物粉末和13.5g的原儿茶醛溶解至100ml的无水乙醇中，加入120g质量浓度为30％的氢氧化钾溶液，在氮气保护下，搅拌，升温回流20h左右，冷却并倒入150g的冰水中淬灭反应；

2.2)采用1∶1(体积比)的质量浓度为18％的盐酸将步骤2.1)所得溶液酸化至pH为3，析出橘黄色固体，过滤；

2.3)将步骤2.2)过滤所得的橘黄色固体进行水洗，得到3′，4′-二羟基-7-苄基查尔酮粗品，并采用500ml的甲醇进行重结晶，得到22.95g的橘黄色针状晶体3′，4′-二羟基-7-苄基查尔酮，产率85.1％。

步骤3)生成3′，4′，7-三羟基查尔酮

将22.95g的3′，4′-二羟基-7-苄基查尔酮溶解至100ml的乙酸乙酯中，并在钯碳催化下，加氢气还原，至不再吸收氢气(即反应釜的压力不再下降)，过滤、蒸出溶剂，得到21.573g的3′，4′，7-三羟基查尔酮，产率为94％，纯度为95％。

步骤4)生成漆黄素

4.1)将21.573g的3′，4′，7-三羟基查尔酮加入至140ml的二氯甲烷-丙酮(V∶V＝4∶3)的混合溶剂中，加入200ml的碳酸钠/碳酸氢钠缓冲溶液(由8g碳酸钠、8g碳酸氢钠和200ml的水配置而成)，并在室温下剧烈搅拌；

4.2)向步骤4.1)所得溶液中次缓慢滴加140ml硫酸氢钾复合盐的水溶液(由12g硫酸氢钾复合盐和140ml的水配置而成)，5h滴加完毕，并在室温下反应16h，随后第二次缓慢滴加140ml硫酸氢钾复合盐的水溶液(由12g硫酸氢钾复合盐和140ml的水配置而成)，5h滴加完毕，继续在室温下反应16h，保持反应体系的pH为9，且两次反应均采用薄层色谱检测以原料斑点消失为终点；

4.3)待反应结束后，静置，采用二氯甲烷萃取有机相，用饱和硫代硫酸钠和饱和食盐水分别洗涤有机相3次，使用无水硫酸镁干燥，过滤收集滤液，并向滤液中加入50mg的对甲苯磺酸，室温下搅拌反应1h，待反应结束后，回收溶剂，使用无水甲醇或二氯甲烷进行重结晶，得20.86g的黄色固体漆黄素，产率为96.7％，纯度98％(液相)。

主要参考资料

[1] 黄栌有效成分漆黄素提取工艺研究

[2] 漆黄素固体分散体的制备

[3] CN201811592833.6 一种漆黄素的合成方法