新乌头原碱的心脏活性与体内过程研究

介绍

新乌头原碱（Mesaconine，又称美沙康碱）是毛茛科植物乌头侧根（中药附子，Aconitum carmichaelii Debx.）中特征性的 C19 - 二萜类生物碱，属于氨基醇型二萜生物碱（aminoalcohol-diterpenoid alkaloids, ADAs）家族，是附子中剧毒双酯型生物碱中乌头碱（mesaconitine）经炮制水解后的终产物之一。

图一 新乌头原碱

药理价值

早期的离体蛙心衰模型筛选已证实，氨基醇型二萜生物碱普遍具有心脏活性，而新乌头原碱在 13 种附子源氨基醇型生物碱中表现出最高的活性强度。新乌头原碱可显著提升阿霉素诱导慢性心力衰竭小鼠的生存率，减轻心肌组织病理损伤，逆转心室重构与心功能障碍，其作用机制与抑制心肌纤维化进程、拮抗心肌细胞凋亡密切相关。静脉给予双酯型生物碱混合液后，大鼠血液中可检测到包括中乌头原碱在内的氨基醇型代谢产物，证实这类低毒性水解产物是附子在体内发挥药效的重要活性形式。

体内过程特征

新乌头原碱静脉注射 5 mg/kg 后，药物快速分布并消除，消除半衰期约为 16.5 h，总体清除率为 0.89 L/h/kg，表观分布容积达 20.25 L/kg，提示药物在体内分布广泛；口服给予 50 mg/kg 后，血药浓度达峰时间为 2.8 h，峰浓度为 635.24 ng/mL，经剂量校正计算的口服绝对生物利用度仅为 14.9%。药时曲线显示口服给药后存在双峰现象，推测与胃排空延迟及大鼠食粪行为导致的药物重吸收有关，而口服给药的平均滞留时间显著长于静脉给药，提示口服途径可延长药物的体内作用时长。

体内分布特征

大鼠静脉注射5mg/kg 后，0.5 h 即可在所有受试组织中检测到药物，且多数组织的药物浓度在 0.5 h 即达到峰值。各组织药物浓度呈现明显差异，由高到低依次为肾脏、肝脏、肠道、脾脏、肺脏、骨骼肌、胃、心脏，脑组织中仅能检测到微量药物，表明中乌头原碱难以有效透过血脑屏障，中枢神经系统相关的毒性风险较低。除脑组织外，其余组织的药物浓度在 2 h、6 h 两个时间点均高于同期血浆浓度，说明药物对外周组织具有较高的亲和力，易于向组织间隙分布。肾脏中药物浓度最高，提示肾脏可能是药物排泄的重要器官。

图二 大鼠静脉注射5mg/kg后组织中新乌头原碱的浓度-时间曲线（n=6）

排泄动力学

大鼠口服 50 mg/kg 后，168 h 内累计排泄原型药物占给药剂量的 87.71%，其中粪便排泄占绝对主导，达 87.25%，尿液排泄仅占 0.46%。粪便排泄在给药后 24 h 即达到平台期，尿液排泄则在 48 h 达到平台。如此高比例的原型药物经粪便排泄，且代谢产物占比极低，说明新乌头原碱口服后在胃肠道内代谢稳定，低生物利用度的主要原因并非肝脏首过代谢或胃肠道降解，而是肠道吸收效率不足。

图三 大鼠口服50mg/kg新乌头原碱后的尿液和粪便累积排泄情况（n=6）

实验测得新乌头原碱在十二指肠段的表观渗透系数（Papp）约为 7×10⁻⁶ cm/s，在 0.2~1.0 mg/mL 的浓度范围内，药物的累计吸收量与供试液浓度呈线性正相关，且各浓度组的表观渗透系数无显著性差异，吸收过程符合一级动力学特征，表明中乌头原碱的肠道吸收以被动扩散为主要机制。油水分配系数测定显示其 pH 6.8 条件下的 log D 值为 - 1.5，证实药物具有极强的亲水性，分子结构中多个游离羟基导致脂溶性不足，难以透过肠道上皮细胞的脂质双分子层，是造成其肠道通透性差、口服吸收效率低的因素[1]。

参考文献

[1]Liu, Xiuxiu, Tang, Minghai, Liu, Taohong, et al. The in vivo pharmacokinetics, tissue distribution and excretion investigation of mesaconine in rats and its in vitro intestinal absorption study using UPLC-MS/MS[J]. Xenobiotica: the fate of foreign compounds in biological systems,2019,49(1/6):71-79. DOI:10.1080/00498254.2017.1416206