罗拉吡坦的制备

背景及概述^[1][2]

罗拉吡坦于2015年9月获美国食品药品管理局(FDA) 批准上市，其为最新的一款长效、高选择性NK-1 受体拮抗剂罗拉吡坦，半衰期长达180 h，与其它的NK-1 受体拮抗剂 包括阿瑞吡坦相比，具有更加明显的优势，如可选择性地与人NK-1 受体结合以及具有高亲 和力等优势；同时，罗拉匹坦不同于其他NK-1 受体拮抗剂( 如阿瑞匹坦和奈妥吡坦)，它不会抑制和诱导CYP3A4，与主要或部分经CYP3A4 代谢的药物(如咪达唑仑、昂丹司琼和地塞米松) 联合使用也不存在潜在风险，可有效避免药物间相互作用。

性质

罗拉吡坦与人血浆蛋白高度结合，结合率高达99．8%。健康受试者的表观分布容积 ( Vd /F) 为460 L，表明罗拉吡坦能广泛分布于人体各组织。另外罗拉吡坦主要被CYP3A4 代谢，产生活性代谢物M19，即在罗拉吡坦的吡咯烷烃C4位上CH2被羟基化的产物。物料平衡研究表明，M19 是循环中的主要代谢物。M19 能显著延迟tmax中位数，至120 h( 24～168 h) ，t 1/2均数为158 h。血浆中M19 与罗拉吡坦的浓度比值约为50%。

罗拉吡坦主要通过肝 胆管途径消除。单次口服14C-罗拉吡坦180 mg，在6 周多内，从尿和粪中放射性剂量回收均 数分别14.2% 和73%。将2 周收集的样品合并，尿中回收8.3%的剂量主要是代谢物，而粪中 回收37.8%的剂量主要是未变化的罗拉吡坦。在合并尿样中并未发现罗拉吡坦的原形药或 M19。

在一项国际多中心临床研究中，应用罗拉吡坦联合昂丹司琼和地塞米松（治疗组）预防顺铂引起的恶心、呕吐。第1 疗程末与单独应用昂丹司琼和地塞米松（对照组）相比，治疗组改善更为显著。在另一项研究中，接受蒽醌类药物联合环磷酰胺治疗的患者，应用罗 拉吡坦联合格拉司琼和地塞米松（治疗组） 预防蒽醌类药物联合环磷酰胺等药物引起的恶心、呕吐。

与单独应用格拉司琼和地塞米松（对照组）相比，第1疗程末，延迟期治疗组和 对照组的完全缓解率。另外还有研究表明罗拉匹坦、格拉司琼和地塞米松联合止吐方案患 者顺应性最高，不良反应发生率也较低，此外，阿瑞匹坦与格拉司琼和地塞米松联合止吐方 案患者顺应性相对较差。基于上述这些优势，罗拉吡坦为化疗药物诱发的恶心、呕吐提供了新的更强有力的治疗手段。

随着罗拉吡坦在临床的应用，已发现部分不良反应，罗拉匹坦在输注过程中或使 用后的快速过敏反应、过敏性休克及其他甚至需要住院治疗的严重过敏反应已在其上市后 被研究报道。大多数反应发生在最初几分钟内，症状包括哮鸣音或呼吸困难，面部或喉咙肿胀，荨麻疹或潮红，瘙痒，腹部绞痛，腹痛或呕吐，背痛或胸痛，低血压或休克。

制剂^[1]

随着罗拉吡坦在临床的应用，已发现部分不良反应，罗拉匹坦在输注过程中或使 用后的快速过敏反应、过敏性休克及其他甚至需要住院治疗的严重过敏反应已在其上市后 被研究报道。大多数反应发生在最初几分钟内，症状包括哮鸣音或呼吸困难，面部或喉咙肿 胀，荨麻疹或潮红，瘙痒，腹部绞痛，腹痛或呕吐，背痛或胸痛，低血压或休克。

因而，罗拉吡坦注射乳剂的安全性逐渐引起重视，发明人在前期的实验研究发现， 目前的罗拉吡坦注射乳剂相对比较稳定，但在采用塑料包装材料时，由于塑料包装材料工 艺不同，质量也参差不齐，发现已有罗拉吡坦注射乳剂与塑料包装材料相容性较差。由于受 塑料包装材料的影响，包装后注射乳剂仍会受到水蒸汽、氧气的渗入，水分、挥发性药物的 透出，脂溶性药物向塑料的转移，塑料对药物的吸附；溶剂与塑料的作用，塑料中添加剂和 加工分解产物对药物的影响，还有金属元素的迁移、微粒变化、密封性等等问题。

然而关于罗拉吡坦注射乳剂的制备报道甚少，US2017216205公开了NK-1 受体拮 抗剂的脂肪乳注射剂，并具体公开了罗拉吡坦注射乳剂的处方和工艺，具体地包括0.728% 罗拉吡坦，14.55%的卵磷脂，9.7%的大豆油，1.2%的乙醇，5.43%的蔗糖，0.485%的油酸钠，以 及67.9%的注射用水。但该专利仅公开了刚制备好的注射乳剂具有较优的粒径、粒径分布、 以及与0.9%生理盐水的配伍稳定性。WO2018094394公开了罗拉吡坦制剂，具体公开了包含 了罗拉吡坦与人血清白蛋白的非共价复合物制剂。但是这些报道都没有关注包装材料可能 带来的潜在影响，也未针对提出任何措施。然而罗拉吡坦注射乳剂的潜在安全性问题亟待 解决。

CN201810979319.1提供了罗拉吡坦乳剂注射液，其成分组成：

罗拉吡坦 0.18g；

中链甘油三酯 1.2g；

精制大豆油 0.4g；

聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 5g；

磷酸 0.25g；

氯化钠 0.6g；

泊洛沙姆188 0.3g

注射用水 94g。

制备方法：

在50℃和250rpm下，将罗拉吡坦、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、精制大豆油和中链甘油 三酯加热混合搅拌25分钟，制得油相；然后将磷酸、氯化钠和泊洛沙姆188用注射用水在室温下以350rpm搅拌混合20分钟，制备得到水相；随后将水相加入油相中，以25000rpm高速匀 质1分钟制得粗乳，然后再用高压微流化器高压匀质6次，制得罗拉吡坦乳剂注射液。

本发明的技术效果：

1、本发明乳剂注射液与塑料输液容器用聚丙烯接口的包装材料相容性好，能有效减少对罗拉吡坦的吸附；

2、本发明脂肪乳注射液能有效减少塑料输液容器中抗氧化剂的迁移，提高了药物用药 安全性。

主要参考资料

[1] CN201810979319.1 一种罗拉吡坦的乳剂注射液