阿米卡星的药理作用

背景及概述^[1]

阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌具有较强的抗菌力；其硫酸盐已成为世界上临床常用的一线抗感染药，并在不断开发新的剂型和用途。硫酸阿米卡星适用于铜绿假单胞菌及其他假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、不动杆菌属等敏感革兰阴性杆菌与葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)所致严重感染，如菌血症或败血症、细菌性心内膜炎、下呼吸道感染、骨关节感染、胆道感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、皮肤软组织感染等。由于其对多数氨基糖苷类钝化酶稳定，故尤其适用于治疗革兰阴性杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致的严重感染。阿米卡星，又名丁胺卡那霉素，分子量585。目前最常用的合成路线是硅烷基保护路线，如文献“丁胺卡那霉素的新合成方法”(作者：蒋忠良、王宇；精细与专用化学品，2004，12(10)，26-28)记载的主要工艺为：(1)以卡那霉素A(KMA)为原料经硅烷化对卡那霉素的11个氨基和羟基进行保护得到甲基硅烷基卡那霉素；(2)以γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)和N-羟基-邻苯二甲酰亚胺(NOP)为原料在二环已基碳化二亚胺(DCC)存在下制得活性酯化合物；(3)以甲基硅烷基卡那霉素与活性酯进行酰化(酯交换反应)，再经酸解、肼解反应得到阿米卡星。

药理作用^[2]

阿米卡星旧称丁胺卡那霉素，为卡那霉素的半合成衍生物，对葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌、结核杆菌有较强的抗菌活性，对肠道革兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌所产生的乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶稳定，庆大霉素、妥布霉素和奈替米星等耐药的肠杆菌科细菌多数对本品敏感；肺炎链球菌、链球菌、肠球菌、洋葱假单胞菌对本品多耐药。与青霉素类或头孢菌素类联合常有协同作用。适用于治疗敏感菌引起的肾盂肾炎、尿路感染、呼吸道及肺部感染等。

药代动力学^[3]

肌注75mg/kg后血药峰浓度可达18～25μg/mL。成人75mg/kg，30分钟静滴后，1.5小时血药峰浓度可达25μg/mL，8～12小时后浓度低于2μg/mL。因此，对于重症患者应一日给药3次，T_1/2为1.8～2.5小时。本品较易渗入胸水、腹水，在脑脊液中不能达到有效浓度。用药后24小时内有94%～98%的药物在尿中以原形排泄，肾功能不足者排泄量显著减少。

适应证^[3]

用于敏感菌所致的细菌性心内膜炎、败血症，呼吸道、腹腔、软组织、骨和关节、烧伤、手术后感染及复发性尿路感染。

不良反应^[3]

与链霉素相似，主要对肾脏和听力有损害作用。

药物相互作用^[3]

1．本品与其他氨基糖苷类合用或先后连续局部或全身应用，可增加耳毒性、肾毒性及神经肌肉阻滞作用。2．本品与神经肌肉阻断药合用可加重神经肌肉阻滞作用，导致肌肉软弱、呼吸抑制等症状。本品与卷曲霉素、顺铂、依他尼酸、呋塞米或万古霉素（或去甲万古霉素）等合用，或先后连续局部或全身应用，可能增加耳毒性与肾毒性。3．本品与头孢噻吩或头孢唑林局部或全身合用可能增加肾毒性。本品不宜与两性霉素B、头孢噻吩、磺胺嘧啶和四环素等注射剂配伍，不在同一瓶中滴注。4．本品与多粘菌素类注射剂合用或先后连续局部或全身应用，可增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用。5．其他肾毒性药物及耳毒性药物均不宜与本品合用或先后应用，以免加重肾毒性或耳毒性

注意事项^[3]

1．交叉过敏，对一种氨基糖苷类过敏的患者可能对其他氨基糖苷也过敏。2．在用药过程中应注意进行下列检查：(1)尿常规和肾功能测定，以防止出现严重肾毒性反应。(2)听力检查或听电图检查，尤其注意高频听力损害，这对老年患者尤为重要。3．疗程中有条件时应监测血药浓度，尤其新生儿、老年和肾功能减退患者。每12小时给药7.5mg/kg者血药峰浓度应保持在15～30μg/ml，谷浓度5～10μg/ml；一日1次给药15mg/kg者血药峰浓度应维持在56～64μg/ml，谷浓度应为<1μg/ml。4．下列情况应慎用本品：(1)失水，可使血药浓度增高，易产生毒性反应。(2)第8对脑神经损害，因本品可导致前庭神经和听神经损害。(3)重症肌无力或帕金森病，因本病可引起神经肌肉阻滞作用，导致骨骼肌软弱。(4)肾功能损害者，因本品具有肾毒性。5．对诊断的干扰本品可使丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血清胆红素浓度及乳酸脱氢酶浓度的测定值增高；血钙、镁、钾、钠浓度的测定值可能降低。6．氨基糖苷类与β内酰胺类（头孢菌素类与青霉素类）混合时可导致相互失活。本品与上述抗生素联合应用时必须分瓶滴注。阿米卡星亦不宜与其他药物同瓶滴注。7．应给予患者足够的水份，以减少肾小管损害。8．配制静脉用药时，每500mg加入氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液或其他灭菌稀释液100～200ml。成人应在30～60分钟内缓慢滴注，婴儿患者稀释的液量相应减少。

用法与用量^[3]

肌注或静注，成人每12小时0.2g，每日剂量不超过1.5g。小儿按体重每日7.5mg/kg，一日2次，应注意血药浓度监测

制剂与规格^[3]

注射剂：2mL∶200mg。

制备^[4]

一种环境友好的阿米卡星的合成方法，包括活性酯的合成、卡那霉素A硅烷化物的合成、酰化反应、水解反应和降解反应，合成方法具体为：

(1)以丙酮为溶剂，2(S)-2-羟基-4-氨甲酰基丁酸和N-羟基邻苯二甲酰亚胺，在N，N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)存在下进行反应，得到含活性酯的反应液；

(2)将上述反应液过滤除去白色沉淀物(N，N'-二环己基脲DCU)，将滤液加入到卡那霉素A硅烷化物的丙酮溶液中进行酰化反应；

(3)酰化反应结束后加入盐酸调pH＝2.0-3.0，减压蒸馏除去溶剂，加水稀释，进行水解反应；

(4)将料液降温至-20～-10℃，加入氢氧化钠溶液，然后滴加次氯酸钠溶液进行降解反应，滴加过程中维持料液温度-20～-5℃，滴加完成后-20～-5℃反应0.5～5小时；反应结束后滴加硫酸调pH＝4-5，降温至0-3℃析出固体硫酸钠，过滤；然后经CD180树脂纯化、浓缩及冻干得到固体阿米卡星。

主要参考资料

[1] CN201410427822.8一种阿米卡星的合成方法

[2] 常用新药精汇手册

[3] 口腔临床药物手册

[4] CN201510677676.9一种环境友好的阿米卡星的合成方法