1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的高效制备

背景技术

泊沙康唑是Schering‑Plough制药有限公司研发的第三代抗真菌药，2005年12月在德国首次上市，2006年3月在英国上市，2006年9月在美国获得FDA已经批准。目前已知的泊沙康唑的合成方法有很多，基本都是采用汇聚式合成方法，1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪是泊沙康唑的一个重要中间体。

综合查阅文献，发现1‑(4‑氨基苯基)‑4‑(4‑羟基苯基)哌嗪的合成方法主要有下列几条路线：一、对甲氧基苯胺在有机溶剂里，与双(2‑氯乙基)胺盐酸盐反应，生成物再与对氯硝基苯反应，再脱甲基，最后用钯碳还原，制备而成。二、对羟基苯基哌嗪与对氯硝基苯反应，产物钯碳催化还原制备。三、对甲氧基苯胺与N,N‑双(2‑氯乙基)‑4‑硝基苯胺为原料，进行缩合环化，脱甲基，最后催化还原得到。

以上这些制备1‑(4‑氨基苯基)‑4‑(4‑羟基苯基)哌嗪工艺的技术方案中，均存在以下问题：1.所用的原料如对羟基苯基哌嗪、N,N‑双(2‑氯乙基)‑4‑硝基苯胺以及钯碳等或不易采购或价格较昂贵，使得制备产物的成本大大增高。2.反应需要用到氢溴酸或溴化氢气体以及钯碳加氢还原，对反应设备及人员操作均有较高的要求。3.整体制备过程收率偏低，使得生产成本大大增高，不利于工业化应用。

制备方法

步骤一：4,4'‑(哌嗪‑1,4‑双)苯酚的制备

在100ml反应瓶中加入乙醇50ml、哌嗪1.723g(20mmol)、对碘酚12.00g(60mmol)、 碘化亚铜0.381g(2mmol)、甲福明D6 0.687g(4mmol)、碳酸铯19.549g(60mmol)，加完升温至回流反应1小时。后降温至室温，过滤，滤液浓缩至干，过柱得到类白色固体4.487g(纯度98％，收率83％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)：δ6.85–6.73(m,4H)，6.59–6.49(m,4H)，3.66(s,2H)，3.07(s,8H)。

步骤二：1‑(4‑乙酰氨基苯基)‑4‑(4‑羟基苯基)哌嗪的制备

在50ml压力反应釜中加入乙酸20ml，4,4'‑(哌嗪‑1,4‑双)苯酚2.703g(10mmol)、醋酸铵7.708g(100mmol)，加完关闭阀门，升温至220℃保温反应18小时，降温至5℃，过滤， 滤饼加甲苯40ml溶解，溶解有机相水洗，浓缩得到类白色固体2.678g(纯度96％，收率86％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)：δ7.66–7.58(m,2H)，6.90–6.48(m,6H)，5.31(s,1H)，3.78(s,1H)，3.15–2.96(m,8H)，2.08(s,3H)。

步骤三：1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备

在50ml反应瓶中加入甲醇10ml，1‑(4‑乙酰氨基苯基)‑4‑(4‑羟基苯基)哌嗪1.557g(5mmol)，控温在20℃以下滴加氯化亚砜1.785g(15mmol)，滴完升温至回流反应6小时，降温至0℃，过滤，滤饼加入20ml甲苯的反应瓶中，室温滴加10％调节PH至12以上，静置分相，有机相少量水洗后浓缩至干，得到类白色固体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪1.306g(纯度99％，收率97％)[1]。

参考文献

[1] 江苏恒盛药业有限公司. 一种1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成方法:CN202011297376.5[P]. 2025-04-29.