2-氨基-4-羟基-6-(三氟甲基)嘧啶的合成与有机应用

2-氨基-4-羟基-6-(三氟甲基)嘧啶英文名：2-amino-6-(trifluoromethyl)-1H-pyrimidin-4-one，白色至浅棕结晶粉末；两性杂环化合物，微溶于水；易溶于DMSO、甲醇等极性有机溶剂；酸碱环境下可成盐提升水溶性。2‑氨基‑4‑羟基‑6‑(三氟甲基)嘧啶是含三氟甲基嘧啶类关键中间体，主要用于合成医药激酶抑制剂与嘧啶类农药先导化合物，三氟甲基结构可优化分子代谢稳定性。

合成方法

步骤一：三氟乙酰乙酸乙酯的合成

将金属钠2.3g(0.1mol)加入到100mL无水乙醇中，待反应完全后分批加入175mL的环己烷，共沸除去过量的乙醇和环己烷。冷却，2h内缓慢滴加14.2g(0.1mol)的三氟乙酸乙酯，升温至50℃，滴加13.2g(0.15mol)乙酸乙酯，反应4h，加入30mL环己烷，常压蒸馏，除去乙醇和过量的环己烷(可循环使用制备乙醇钠)，冷却。加入20mL环己烷和含甲酸30%的乙酸乙酯溶液16g，出现白色沉淀，在40°C下反应1h，冷却，过滤，用10mL环已烷冲洗滤饼，收集滤液，将滤液蒸馏，依次得到下列馏分:

(1)在常压下，首先是少量的乙醇、乙酸乙酯和环己烷，减压至140mmHg,45℃，几乎纯的(99.5%)的环己烷。

(2)减压至80mmHg，66~68℃，大量的主要馏分ETFAA。

(3)继续减压至55mmHg，蒸馏至142℃，得到少量的馏分以及焦油状残渣。

(4)将以上两步馏分收集在一起进行减压精馏,收集82~83℃/140mmHg时的馏分，即为93.7%的ETFAA，收率65%。

步骤二：2-氨基-4-羟基-6-(三氟甲基)嘧啶的合成

将金属钠4.6g(0.2mol)加入80mL正丁醇中，待完全溶解后加入干燥的盐酸胍9.6g(0.1mol)，回流15min，滴加三氟乙酰乙酸乙酯27.6g (0.15mol)，回流6h，搅拌冷却，加入乙酸调pH至4~5，抽滤，冷水洗涤，真空干燥得白色针状物质为2-氨基-4-羟基-6-(三氟甲基)嘧啶14.6g，产率82.7%，mp278~280℃(文献值mp279~280℃)[1]。

应用实例

2-氨基-4-氯-6-三氟甲基嘧啶的合成：在1.8g(0.01mol)2-氨基-4-羟基-6-(三氟甲基)嘧啶中加入POCl₃ 20mL，加热回流，20min滴加0.02 mol的N,N-二甲基苯胺(DMA)，回流8h，冷却，减压蒸馏回收过量的POCl₃，加入冰水搅拌，有粘稠的蓝绿色油状物析出，用乙酸乙酯萃取，静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯洗涤三次，合并有机层蒸除乙酸乙酯，得到浅黄色固体，用CH2Cl2重结晶得到1.0g淡黄色晶体，产率50.8%，mp 91~92℃[1]。

参考文献

[1] 袁晶. 三氟甲基嘧啶衍生物及其磺酰脲类化合物的合成研究[D]. 大连:大连理工大学,2004. DOI:10.7666/d.y666814.