1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪

背景及概述^[1]

1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪是泊沙康唑的一个重要中间体。泊沙康唑化学名称：4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-1基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羟基戊-3-基]-1，2，4-三唑-3-酮；分子式C37H42F2N8O4；相对分子质量M＝700.33；在水和酸性介质中溶解度较小。泊沙康唑是Schering-Plough制药有限公司研发的第三代抗真菌药，2005年12月在德国首次上市，2006年3月在英国上市，2006年9月在美国获得FDA已经批准。

制备^[1]

步骤一：4，4′-(哌嗪-1，4-双)苯酚的制备

在100ml反应瓶中加入乙醇50ml、哌嗪1.723g(20mmol)、对碘酚12.00g(60mmol)、碘化亚铜0.381g(2mmol)、甲福明D60.687g(4mmol)、碳酸铯19.549g(60mmol)，加完升温至回流反应1小时。后降温至室温，过滤，滤液浓缩至干，过柱得到类白色固体4.487g(纯度98％，收率83％)。通过核磁氢谱实验得到其氢谱谱图实验数据为：1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.85-6.73(m，4H)，6.59-6.49(m，4H)，3.66(s，2H)，3.07(s，8H).

步骤二：1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备

在50ml压力反应釜中加入乙酸20ml，4，4′-(哌嗪-1，4-双)苯酚2.703g(10mmol)、醋酸铵7.708g(100mmol)，加完关闭阀门，升温至220℃保温反应18小时，降温至5℃，过滤，滤饼加甲苯40ml溶解，溶解有机相水洗，浓缩得到类白色固体2.678g(纯度96％，收率86％)。通过核磁氢谱实验得到其氢谱谱图实验数据为：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.66-7.58(m，2H)，6.90-6.48(m，6H)，5.31(s，1H)，3.78(s，1H)，3.15-2.96(m，8H)，2.08(s，3H).

步骤三：1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备

在50ml反应瓶中加入甲醇10ml，1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪1.557g(5mmol)，控温在20℃以下滴加氯化亚砜1.785g(15mmol)，滴完升温至回流反应6小时，降温至0℃，过滤，滤饼加入20ml甲苯的反应瓶中，室温滴加10％调节PH至12以上，静置分相，有机相少量水洗后浓缩至干，得到类白色固体1.306g(纯度99％，收率97％)。

参考文献

[1] [中国发明] CN202011297376.5 一种1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成方法