2-甲氧基吡啶-4-醛的合成

介绍

2-甲氧基吡啶-4-醛是一种含吡啶环的芳香醛类化合物，分子结构以六元吡啶环为核心，环上2位碳原子共价连接甲氧基（-OCH₃），4位碳原子则连有醛基（-CHO），通过σ键与吡啶环结合，其给电子效应可调节环内电子云分布。具有微弱的芳香气味，易溶于乙醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等极性有机溶剂，难溶于水。醛基可发生亲核加成反应、氧化反应及还原反应；吡啶环的氮原子具有弱碱性，可与盐酸等强酸形成稳定盐。

图一 2-甲氧基吡啶-4-醛

合成

在氩气气氛下注入（2-甲氧基吡啶-4-基）甲醇（12 mmol，1.67 g），30 mL DMSO，30 mL DCM和新鲜蒸馏的DIPEA（38.4 mmol，6.69 mL），在氩气气氛下火焰干燥250 mL 圆底烧瓶.。将圆底烧瓶置于冰浴中，并将混合物平衡至温度。将吡啶三氧化硫络合物（36 mmol，5.73 g）滴入72 mL DMSO中的溶液，其中也含有吡啶（10 mmol，0.80 mL）。反应在0°C下搅拌，在14小时内逐渐升温至r.t.。将反应混合物倒入含有EtOAc的隔漏斗中，用水（x2）和盐水洗涤。用EtOAc提取混合水洗液，用水（x2）和盐水洗涤。将组合的有机层在硫酸钠上干燥、过滤并浓缩。将粗物质装载到100 g硅胶盒上，并在用Hex/EtOAc洗脱的Biotage闪蒸系统上纯化，得到1.30 g（79%）的2-甲氧基吡啶-4-醛，呈白色至类白色固体粉末。核磁氢谱为1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.03 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 0.7 & 5.2 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 3.92 (s, 3H)[1]。

图二 2-甲氧基吡啶-4-醛的合成

将LiAlH4（1.9 g，49 mmol）在0°C下分次加入2-甲氧基异声酸（5.0 g，33 mmol）的四氢呋喃（40 mL）溶液中。 将反应混合物在0 °C下连续搅拌1 h，然后缓慢滴加饱和硫酸钠溶液。过滤后，用乙酸乙酯提取滤液，用盐水洗涤有机层，真空浓缩。将所得残渣溶解在二氯甲烷（30 mL）中，并加入三氧化铬吡啶（10.6 g，49 mmol）。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后倒在短硅胶柱上并用乙酸乙酯洗脱。将所得溶液在真空下浓缩以除去溶剂。通过柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯 = 10：1）纯化残渣，以获得化合物2-甲氧基吡啶-4-醛（646 mg，14%）[2]。

图三 2-甲氧基吡啶-4-醛的合成

参考文献

[1]Current Patent Assignee: UNIVERSITY OF FLORIDA - WO2022/165173, 2022, A1

[2]Current Patent Assignee: TAKEDA PHARMACEUTICAL - EP2816032, 2014, A1