BMY7378(5-HT Receptor拮抗剂)

背景^[1-7]

BMY7378(5-HT Receptor拮抗剂)是一种多靶点抑制剂，作用于α2C-adrenoceptor和α1D-adrenoceptor，pKi分别为6.54和8.2，且为混合型5-HT1A受体激动剂和拮抗剂，pKi为8.3。

BMY7378对α2C-肾上腺素受体的选择性比其他α2-肾上腺素受体高10倍，pKi为6.54。BMY 7378选择性作用于α1D-肾上腺素受体亚型(PKi:仓鼠α1b-肾上腺素受体6.2，人α1b-肾上腺素受体7.2；牛α1c-肾上腺素受体6.1，人α1c-肾上腺素受体6.6；大鼠α1d-肾上腺素受体8.2，人α1d-肾上腺素受体9.4)。BMY 7378在1 nM到30 nM浓度下在大鼠中缝背核中产生剂量依赖性抑制作用。

BMY 7378(pA2为8.67)作用于去甲肾上腺素引起的大鼠主动脉收缩，比yohimbine(pA2为6.62)有效100倍左右。BMY 7378(pA2为6.48)对人体隐静脉(α2C-肾上腺素受体)中去甲肾上腺素引起的收缩响应产生拮抗作用，该作用比yohimbine(pA2为7.56)低10倍。BMY 7378剂量依赖性(0.25-5 mg/kg s.c.)降低大鼠体内8-OH-DPAT(0.75 mg/kg s.c.)诱导的不可测水平的前爪踩踏和头部摇晃。

在麻醉大鼠的腹侧海马体中，通过在大鼠体内微量渗析检测，BMY 7378剂量依赖性显著减少5-HT释放。逼尿肌不稳定(detrusor instability,DI)为泌尿外科常见病,常继发于膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction,BOO)等疾病,是最常见的排尿功能障碍之一,是导致尿频、尿急、急迫性尿失禁等症状的重要原因。目前对其发病机制尚未完全阐明,临床治疗效果欠佳。

虽然手术能有效的缓解下尿路症状(lower urinary tract symptoms,LUTS),但是也有较多的并发症:如持续的膀胱刺激症状困扰患者。针对良性前列腺增生(Benign Prostatic Hyperplasia,BPH)带来的一系列症状如排尿期的梗阻症状和储尿期的膀胱刺激症状,目前临床上较多采用的治疗方法是运用具有α1A/D-肾上腺素能受体(adrenergic receptor,AR)亚型拮抗剂功能的药物如坦索罗辛等药物治疗,成功缓解了患者的LUTS,提高了生活质量。

非选择性α1-AR拮抗剂通过降低膀胱出口梗阻阻力缓解排尿期症状已是广为接受的观念,但对储尿期膀胱刺激症状的缓解却有不同的解释,主要的争论是α1-AR及其亚型对膀胱功能有否直接的作用以及有何种作用。MY 7378可显著拮抗DI组PE所致逼尿肌的收缩频率及收缩力的增加,也可部分拮抗对照组PE所致的逼尿肌收缩频率的增加,但对其收缩力影响不大;5-MU则可显著拮抗对照组PE所致逼尿肌的收缩频率及收缩力的增加,对DI组逼尿肌的收缩频率及收缩力影响不大。

应用^[8][9]

BMY7378(5-HT Receptor拮抗剂)可用于诱导大鼠肝星状细胞活化、增殖、分泌功能的作用及机制研究：

肝星状细胞（hepatic stellate cell,HSC）是一种位于肝窦内皮细胞和肝细胞之间的非实质性细胞。它的激活是肝纤维化发生发展的中心环节，诱导活化的HSC凋亡可使肝纤维化发生逆转。国内外的一些研究显示，交感神经系统（sympathetic nervous system,SNS）参与控制和调整生物的活动，它可以保持器官和内外部环境的相对平衡，SNS也参与肝脏功能的调控。

去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）作为交感神经系统的主要神经递质，可能发挥重要作用。这为进一步理解肝纤维化的发生发展机制提供了坚实的理论基础。研究表明，肝脏和HSC中表达多种肾上腺素受体亚型，但具体表达何种亚型还不能确定，存在一定争议，需要进一步研究。也有实验表明，NA对HSC有促进增值和抑制凋亡的作用。

本课题组前期实验已在整体水平上证实，NA有促进HSC增殖的作用，非选择性α-AR拮抗药酚妥拉明（phentolamine,PTL）能够抑制HSC增殖。本实验在此基础上，希望能够筛选出高表达的肾上腺素受体亚型，观察NA对HSC的作用，以及NA是否通过特异性受体发挥作用，找到药物特异性的作用靶点，增加药效，降低副作用，并进一步对NA影响HSC的机制进行初步探讨。

α1肾上腺素受体（α1-adrenoceptor subtypes,α1-AR）亚型在大鼠肝星状细胞株（HSC-T6）中的表达情况，来明确在HSC-T6中优势表达的肾上腺素受体亚型。并探讨交感神经递质NA和α1B-,α1D-AR亚型拮抗药对HSC-T6激活、增殖和ECM分泌的影响，进一步探讨NA对HSC-T6作用的信号通路，来明确NA影响HSC-T6的可能机制。

参考文献

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