5-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备与应用

概述

5-甲氧基-2-硝基苯甲酸（5-Methoxy-2-nitrobenzoic acid）的化学式为C₈H₇NO₅，分子量为197.145，常温常压下表现为白色至淡黄色晶体粉末，熔点约为125-130 ℃(lit.) 。作为苯甲酸类衍生物，5-甲氧基-2-硝基苯甲酸主要用于药物合成领域，以其为原料合成的多数有机产物均具有意想不到的药理活性。

制备方法

药物中间体合成领域公开了一种抗凝血药物中间体5-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法。具体步骤如下：以低廉的3-氯苯甲酸为原料，在适当的温度选择性地进行硝化反应合成5-氯-2-硝基苯甲酸，再在碱作用下用甲醇对氯进行取代反应得到所需中间体5-甲氧基-2-硝基苯甲酸。本发明为抗凝血药物贝曲西班(Betrixaban)的关键中间体提供步骤短，反应简单，成本低，能够实现稳定的工业化生产制备方法[1]。

应用

血栓性疾病是一种严重危害人类健康的疾病，已成为我国与西方国家人口死亡与致残的主要原因。贝曲西班是新一代新型口服抗凝剂，是一种Xa因子抑制剂，在抗凝治疗中有广阔的应用前景，由美国Portola公司正进行三期临床研究。科研人员在已有路线上进行优化，以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和草酰氯在室温下反应，制得相应酰氯，然后与2-氨基-5-氯吡啶在室温下反应，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺。经铁粉还原后，与对氰基苯甲酸在CDI(羰基二咪唑)作用下，制得N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺。然后在氯化氢的甲醇和乙酸乙酯混合溶液中反应得到相应的亚氨酸酯，再与二甲胺进行亲核取代反应得到贝曲西班盐酸盐。经碱中和，得到游离贝曲西班，然后在乙醇/水溶液中，和马来酸作用得到贝曲西班马来酸盐。该合成路线操作简单，收率较高，产品纯度高，所采用试剂价廉易得，反应过程简单，容易控制，反应废弃物较少，适合工业化生产[2]。

苯二氮卓是一类很重要的化合物，具有较高的生理活性和药用价值。目前市场上很多销售较好的治疗精神疾病的药物都属于苯二氮卓类化合物。这类化合物在自然界中存在数量很少，目前主要由人工合成得到，但是已报道的合成方法对于苯二氮卓的3位以及三唑苯二氮卓的4位取代化合物的研究却很少。研究发现，以成本较低的5-甲氧基-2-硝基苯甲酸作为起始原料，经清洁高效的催化氢化还原得到2-氨基-5甲氧基苯甲酸，继而经过氨基保护，韦伯酰胺缩合，格氏试剂取代，脱保护后合成关键中间体(2-氨基-5甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮。由此中间体开始，分别引入一对结构对映的保护的手性氨基酸可以得到两种不同构型的中间体，中间体分别经过脱保护，关环后可以得到构型确定的3-取代1,4-苯二氮卓母核。在此基础上用Lawesson试剂对母核2位的羰基进行硫化，得到的中间体通过与无水肼的取代，乙酰氯的缩合以及关环反应后引入三唑环，得到4-乙酸叔丁酯三唑苯二氮卓衍生物。最后水解叔丁酯可以得到目标化合物(R)-三唑苯二氮卓4-乙酸衍生物和(S)-三唑苯二氮卓4-乙酸衍生物。 与传统的类似化合物的合成方法相比，该合成路线步骤较短且经济适用，两种构型合成的总收率分别为17.6%和20.2%。最后手性HPLC的结果表明，此合成方法及反应条件不会使目标化合物产生消旋，目标化合物ee值都在95%以上[3]。

参考文献

[1]龚美雯,游平辉.一种抗凝血药物中间体5甲氧基2硝基苯甲酸的制备方法:CN201610862310.3[P].CN106496036A.

[2]赵华.贝曲西班的合成工艺研究[D].河北科技大学,2015.DOI:10.7666/d.Y2806054.

[3]叶菁.三唑苯二氮卓4-乙酸和喹唑啉衍生物的合成[D].复旦大学,2012.DOI:CNKI:CDMD:2.1011.196292.