3,7-二-O-甲基槲皮素的合成

介绍

3,7-二-O-甲基槲皮素又被称为5,3′,4′-三羟基-6,7-二甲氧基黄酮，它的化学式为C₁₇H₁₄O₇，外观为浅黄色至棕色粉末，可溶于乙醇。

3,7-二-O-甲基槲皮素

合成

第一步：将91.5 g 3, 4, 5-三甲氧基苯胺、200 mL水、250 mL 40% HBF4以及250 mL四氢呋喃依次加入2 L的三口瓶中, 外设冰盐浴冷却, 在剧烈搅拌下, 滴加35 g NaNO2于100 mL水中的溶液, 滴加过程中保持体系温度在-2～0 ℃之间.待滴加完毕, 体系在0～2 ℃搅拌反应40 min, 体系有大量固体产生, 抽滤得固体, 用少量四氢呋喃洗涤。

第二步：向2 L三口瓶中, 加入500 mL水、250 mL浓硫酸, 搅拌下加入150 g无水硫酸钠, 体系升温至70℃, 分批加入上述制得的重氮盐.加料过程中控温在70～75 ℃.加料毕, 保温反应30 min.冷却, 有固体析出.过滤得固体.溶于乙酸乙酯, 滤液用3×300 mL乙酸乙酯萃取, 合并乙酸乙酯溶液, 并将前面所得固体溶于此乙酸乙酯溶液 (以除去固体中少量的无机盐) , 所得溶液用2×300 mL水洗涤.乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥, 旋转蒸发除去溶剂, 所得粗产品用乙酸乙酯重结晶, 得52 g, 总产率56%

第三步：将20 g 3, 4, 5-三甲氧基苯酚悬浮于40 mL二氯甲烷中, 加入15 mL乙酸酐, 搅拌下向其中滴入15 mL三氟化硼乙醚溶液, 加热回流3 h, 冷却, 有固体析出, 抽滤, 得黄色晶体23.5 g, 为2-羟基-4, 5, 6-三甲氧基苯乙酮三氟化硼络合物。产率81%。

第四步：将上述产物与100 mL水和30 mL三乙醇胺混合搅拌3 h, 用乙酸乙酯萃取3次, 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥, 旋去溶剂, 得淡黄色油状物, 冷却后固化, 称重18 g, 可直接用于下一步反应。向250 mL的三口烧瓶中加入21.2 g 3, 4-二羟基苯甲酸、2 g对甲苯磺酸, 100 mL甲醇, 加热回流.TLC跟踪反应, 直到反应完毕, 蒸去大部分乙醇, 剩余液体倒入水中, 有白色固体析出, 用碳酸钠溶液调节pH值为9.抽滤, 得白色固体23.2 g, 产率92.6%

第五步：将6 g 3, 4-二羟基苯甲酸甲酯、22.5 g无水碳酸钾、1.4 g四丁基溴化铵及100 mL丙酮加入250 mL三口瓶中, 开动机械搅拌, 并加热回流.在回流时滴入9.7 mL氯苄.TLC跟踪至原料消失.抽滤, 滤液蒸除丙酮, 得黄色液体, 冷却后固化.用乙醇/水重结晶, 得白色晶体10.4 g, 产率84.5%。将3.7g KOH, 30 mL甲醇加入100 mL三口瓶中, 等KOH溶解后, 加入10.4 g 3, 4-二苄氧基苯甲酸甲酯, 加热回流.TLC跟踪至原料消失, 将混合液倒入300 mL水中, 用稀硫酸酸化至pH值为1, 有固体出现.抽滤, 得白色固体9.3 g, 产率97%。

第六步：向250 mL烧瓶中加入100 mL二氯甲烷、9 mL二氯亚砜及几滴DMF, 在搅拌下分批加入9 g 3, 4-二苄氧基苯甲酸, 加完后, 加热回流20 min.减压蒸除大部分溶剂, 趁热用石油醚稀释, 有白色固体析出, 抽滤, 得产品8 g, 可不经纯化直接用于酯化反应。将2-羟基-4, 5, 6-三甲氧基苯乙酮10 g溶于100 mL丙酮中, 加入10 g无水碳酸钾、0.5 g四丁基溴化铵, 在搅拌下, 向其中加入18 g 3, 4-二苄氧基苯甲酰氯, 室温搅拌5 h.然后加热回流12 h.过滤, 用丙酮洗涤滤饼.滤液旋转蒸发除去约一半体积的丙酮, 用冰醋酸酸化, 有黄色固体析出, 抽滤得14 g, 产率58%。

第七步：将5 g二酮与50 mL冰醋酸、10 g无水乙酸钠混合, 加热回流4 h, 将反应液倾入水中, 有固体析出, 用乙酸乙酯提取3次, 乙酸乙酯层用2%的氢氧化钠溶液洗涤1次, 无水硫酸钠干燥.旋转蒸发除去溶剂, 用乙酸乙酯和石油醚重结晶, 得5,6,7-三甲氧基-3′, 4′-二苄氧基黄酮产品3.5 g, 产率73%。将上述产品3.5 g溶于50 mL乙腈, 向其中加入3 g无水三氯化铝, 加热回流3 h, 蒸去大部分溶剂, 将混合物倒入50 mL稀盐酸中, 加热回流1 h, 冷却, 将析出的固体用甲醇洗涤, 然后用乙二醇独甲醚重结晶，得3,7-二-O-甲基槲皮素产品1.5 g, 产率68%[1]。

参考文献

[1]段新方,张站斌,段新红.5,3′,4′-三羟基-6,7-二甲氧基黄酮的另法全合成[J].有机化学,2003,(04):353-355.