3-乙酰基-2,5-二氯噻吩的合成

布林佐胺是一种碳酸酐酶抑制剂，由爱尔康研发。1998年4月1日获美国食品药品管理局批准，2000年3月9日获欧洲药物管理局批准，2002年10月8日获日本医药品医疗器械综合机构批准上市。布林佐胺通过抑制眼睫状突的碳酸酐酶，减少碳酸氢盐离子的生成，随后减少钠和水的输送从而减少了房水分泌，最终降低了眼前房内压。3-乙酰基-2,5-二氯噻吩是合成布林佐胺的重要中间体。

合成方法

一种3-乙酰基-2,5-二氯噻吩的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(a)在有机溶剂中加入1-甲基-4-氯丁烯醛，搅拌溶解，降温至-15至-10℃，形成溶液；

(b)在步骤(a)得到的溶液中，分批加入无机碱，保持温度在-15至-10℃，0.5-1h滴完；

(c)滴加完毕后，升温至0-10摄氏度，反应时间0.5-1h；

(d)反应结束后，滴加硫代乙酰氯溶液反应，1-2小时滴完；

(e)滴加完毕后，升温至60-80摄氏度，反应1-2小时；

(f)反应结束后，减压脱出有机溶剂，加水洗涤，分液；

(g)将得到有机相减压精馏，取80-90℃馏分段，得到3-乙酰基-2,5-二氯噻吩。

本合成方法的反应机理如下：

1-甲基-4-氯丁烯醛与强碱反应，拔掉α位上的活泼氢后，与硫代乙酰氯对接，升温至60-80摄氏度下反应关环得到目标产物。

本发明的有益效果在于：

(1)本发明的3-乙酰基-2,5-二氯噻吩的合成方法，减少了对反应设备的要求，这一改进在工业生产中可以大大减少投入。传统工艺使用傅克酰基化反应，产生大量废盐，需要引入大量过滤及后处理设备，，而本工艺没有废盐产生，只需要传统的反应釜就可以完成。

(2)本发明的3-乙酰基-2,5-二氯噻吩的合成方法，提高了产品的收率，无形中降低了产品的生产成本。传统工艺使用傅克酰基化反应，收率较低只有60％，远没有本工艺80％的收率高。

(3)本发明的3-乙酰基-2,5-二氯噻吩的合成方法，减少了反应步骤，节约了企业的生产成本。传统工艺使用傅克酰基化反应，该反应的转化率低，反应步骤长，本工艺只用一步反应得到目标产物。

(4)本发明的3-乙酰基-2,5-二氯噻吩的合成方法，减了反应过程中废水的产生，降低了企业的环保压力。传统工艺使用傅克酰基化反应，引入大量的废水，而本工艺基本没有废水产生。

(5)本发明的3-乙酰基-2,5-二氯噻吩的合成方法，时间短，使用设备少，产品纯度高，适合工业化大生产。传统工艺使用反应步骤需要2-3步，而本工艺只需要一步就可以得到目标产物。

(6)本发明的3-乙酰基-2,5-二氯噻吩的合成方法，提高了产品纯度高，减少了副反应的产生，提高成品的质量。本工艺得到目标产物的液相纯度达到99.3％，基本没有副产物引入。

参考文献

CN110759888A