五氟利多的制备方法

背景及概述^[1][2]

五氟利多(Penfluridol，R16341)是二苯丁哌啶(diphenylbutylpiperidine)类衍生物。.五氟利多为白色或类白色结晶，熔点105-108℃，易溶于氯仿、丙酮、热乙醇，微溶于石油醚、水和稀盐酸。临床上常用于治疗各型精神分裂症，更适用于病情缓解者的维持治疗。五氟利多的特点是作用时间长，服用方便，每周口服一次(约40mg/次/周)对精神分裂症的各型、各病程均有良好的疗效。

药理作用^[3]

本品为长效抗精神病药。抗精神病作用与其阻断脑内多巴胺受体有关，还可阻断神经系统肾上腺素α受体，抗精神病作用强而持久，亦有镇吐作用，但镇静作用较弱，对心血管功能影响较轻。

适应证^[3]

用于治疗各型精神分裂症，更适用于病情缓解者的维持治疗。

用法用量^[3]

口服。治疗剂量20～120mg，一周1次。宜从每周10～20mg开始，逐渐增量，每一周或两周增加10～20mg，以减少锥体外系反应。通常治疗量为一周30～60mg，待症状消失用原剂量继续巩固3个月，维持剂量一周10～20mg。

药物相互作用^[3]

1.与乙醇或其他中枢神经系统抑制药合用，中枢抑制作用增强。

2.与抗高血压药合用，有增加直立性低血压的危险。

3.与其他抗精神病药合用，有发生锥体外系反应的危险性。

4.与锂盐合用，可引起脑损害、锥体外系反应加重、运动障碍。

5.与三环类抗抑郁药合用时，两药血药浓度升高，毒性增强，同时两者的抗胆碱作用加强。

制备^[2]

一种五氟利多的制备方法，包括如下步骤：(1)将丁二酸酐和氟苯经付氏反应，再用酸分解，收集式(2)化合物；(2)然后在溶剂中，经还原剂还原，收集式(3)化合物；(3)再与氟苯经Friedel–Crafts反应，收集式(4)化合物，(4)然后与氯甲酸乙酯反应，生成式(5)化合物，(5)与式(ⅩⅦ)所示化合物反应，水解，收集式(6)化合物，(6)用还原剂还原，再对还原产物进行分解，然后收集五氟利多(Ⅰ)；本发明收率高，成本低，反应条件温和，路线短，适合工业生产，三废少且易处理，适用于工业生产。反应通式如下：

具体步骤如下：

(1)3-(4-氟苯甲酰)丙酸(2)(简称丙酸)的制备：在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计的500ml三口反应瓶中，加入17.1g(0.171mol)丁二酸酐，105g(1.09mol)氟苯，搅拌溶解。一次性加入60g(0.306mol)无水三氯化铝，搅拌，于50℃搅拌反应5小时，加入重量浓度为10％的盐酸165ml分解25分钟；水蒸汽蒸馏回收氟苯，搅拌冷却结晶，析出固体产品，过滤，滤饼用300ml水洗三次，抽干，干燥得粗品丙酸(2)32.4g，用体积浓度为50％的乙醇100ml精制，得精品丙酸(2)26.1g，收率78.2％，熔点101-106℃，含量97％；

(2)4-(4-氟苯基)丁内酯(3)(简称丁内酯)的制备：在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计、滴液漏斗的500ml三口反应瓶中，加入所述的丙酸(2)15g(0.0765mol)和乙醇100ml，搅拌溶解；于30℃滴加四氢硼钾乙醇溶液(9g四氢硼钾+60ml乙醇+90ml水)，滴毕，搅拌反应4小时，室温静置过夜；次晨过滤不溶物，滤液用盐酸调PH至1.5，蒸馏回收乙醇，蒸馏液冷却到室温，用20ml氯仿提取一次。分取氯仿，用5％碳酸钠溶液洗涤，常水洗到中性，分尽水，氯仿用无水硫酸钠干燥。常压蒸除氯仿后得淡黄色油状产品，收率95.5％，含量99％以上。

(3)4，4-双(4-氟苯基)丁酸(4)(简称丁酸)的制备：在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计、滴液漏斗的250ml三口反应瓶中，加入76.5g氟苯，搅拌下加入粉状无水三氯化铝12.5g(0.0936mol)，滴加丁内酯氟苯溶液[丁内酯14g(0.0778mol)+氟苯14g]，15℃下反应3小时。氟苯量共计90.5g(0.94mol)，氟苯76.5g(0.8mol)；

反应毕，将反应液滴加到150ml重量浓度10％的盐酸中，静置分层。分取氟苯层(上层)，水汽蒸流回收氟苯。蒸馏液用氯仿提取(30ml×2)。合并氯仿提取液，用10％氢氧化钠提取(30ml×2)，合并碱提取液，用浓盐酸(27ml左右)调PH1-2，再用氯仿提取(30ml×2)，氯仿层用水(30ml×2)洗涤，分取氯仿层，用无水硫酸钠干燥。常压蒸馏回收氯仿，真空抽干得淡黄色或橙红色油状产品，收率90.8％，总酸含量95％以上，产品红外光谱837cm^-1峰显著大于692-792cm^-1。

(4)1(或称N-)-[4，4-双(4-氟苯)丁酰基]-4-(3-三氟甲基-4-氯苯)-4-哌啶醇(6)(简称酰胺物)的制备：在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计、滴液漏斗的250ml三口反应瓶中，依次加入丁酸(4)17.8g(0.0645mol)、氯仿100ml和三乙氨7.6g，滴加氯甲酸乙酯溶液8.1g(0.0746mol)，滴毕，0℃反应1小时；

(5)反应毕，加入哌啶醇(ⅩⅦ)20.9g(0.0748mol)，于40℃反应6小时，然后加水分解20～40分钟，静置分层；分取氯仿层(下层)，用重量浓度为5％的氢氧化钠溶液洗涤(100ml×3)，10％盐酸洗涤(150ml×2)，水洗到中性，无水硫酸钠干燥。常压蒸馏回收氯仿，真空抽干，加入260ml混合溶剂[苯和石油醚(60-90℃)]，0.5g活性碳，搅拌加热到微回流脱色30分钟。趁热过滤，搅拌冷却结晶。过滤，通风干燥得类白色或浅米色粉状产品，m.p139--144℃，收率84.8％。

(6)五氟利多原料药(Ⅰ)制备：在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计、氯化钙干燥管的500ml三口反应瓶中，加入250ml无水乙醚，2.4g(0.0631mol)四氢铝锂，开动搅拌，加入20g(0.0372mol)酰胺物(6)，加毕，38℃反应6小时。反应毕，加入4.2ml水分解25分钟，然后加入5.4ml重量浓度为20％的氢氧化钠的溶液分解20分钟，在用14.2ml水分解15分钟；将分解物过滤，滤液(乙醚)用无水碳酸钾干燥。过滤，滤饼用少量乙醚洗涤。将滤液和洗液加入蒸馏瓶中，常压蒸馏回收乙醚，真空抽干，加入100ml混合溶剂[氯仿：石油醚(60-90℃)＝1：4，重量比，搅拌加热回流溶解，趁热过滤，滤液在10℃左右静置结晶，待自然析出结晶后冷冻-5℃过夜，过滤，滤饼用所述的混合溶剂洗涤，抽干，于70℃常压通风干燥至恒重，得白色结晶产品五氟利多原料药(Ⅰ)，m.p105-107℃，收率81.5％。

主要参考资料

[1] CN201410851258.2一种五氟利多片剂组合物及其制备方法

[2] CN201610564254.5五氟利多的制备方法

[3] 新编临床药物学