醋酸氯地孕酮的不良反应和临床应用

发布日期:2026/9/29 8:01:34

介绍

醋酸氯地孕酮(chlormadinone acetate,CMA)是17-α-羟孕酮的衍生物，其化学名为17-乙酰氧基-6-氯-4，6-孕甾-3,20-二酮，于1961年首次合成，最初用于激素替代治疗。CMA具有较强的孕激素活性，该活性比内源性孕激素高30%；同时它还是一种抗雌激素，在避孕剂量下无雄激素活性。与其他孕激素不同的是，CMA具有较弱的糖皮质激素活性，而无抗盐皮质激素作用。

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图一醋酸氯地孕酮

不良反应发展史

1965~1971年，CMA与炔雌醇甲醚组成的复方口服避孕药（商品名“C-Quens”，礼来制药公司生产)在美国销售2，是美国引进的第一个序贯避孕药。但1971年，礼来公司将其从美国市场主动召回，1972年开始美国全面停用所有含CMA的口服避孕药④。原因在于，比格犬体内长期毒性研究显示，在其给药剂量为人推荐剂量的10~25倍时会引发比格犬乳腺结节（在人推荐剂量的1~2倍时未检查出结节)，这一结果在包括醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮和醋酸阿那孕酮等在内的其他170-羟孕酮衍生物中均是如此结果。然而，后来又有研究揭示犬和人之间存在物种差异，证实CMA对人体并无类似不良反应。

应用

用于避孕

醋酸氯地孕酮的避孕机制为其与EE的综合作用，CMA通过干扰内源性促性腺激素的分泌，协同抑制卵泡的生长和成熟；此外，它还抑制雌激素和孕激素受体，促使子宫内膜变薄并减少胚胎着床的概率。而EE可降低血清促卵泡激素(F$H田水平，抑制卵巢卵泡发育，进而降低血循环中的雌二醇(E2)水平。E2对排卵前促黄体生成激素LH的释放至关重要，因此降低血循环中的E2水平就能抑制排卵。在1653例受试对象中开展CMA/EE长期避孕有效性与安全性的Ⅱ期临床研究显示，整个疗程共6例妊娠，其中1例为服药方法错误。第1年的珀尔指数(pearl index,PI)为0.33[95%可信区间(CI)为0.09~0.851，避孕有效率达99.7%;80%以上受试对象对该药的耐受性和满意度评价良好；仅1.3%受试者发生严重不良反应（如疑似脾静脉血栓、腹水和食管静脉曲张破裂出血等)，其他常见不良反应包括头痛、乳房不适、恶心和崩漏等。

非避孕益处

醋酸氯地孕酮/EE除主要用于避孕外，还兼具一些非避孕益处，如治疗痛经、雄激素过剩相关疾病以及改善经期不适症状等。目前，临床上常采用非甾体抗炎药或复方口服避孕药来治疗痛经。但对于同时有避孕需求的女性而言，复方口服避孕药具有较好的避孕效果和痛经症状控制，且无长期使用非甾体抗炎药带来的不良反应，因而被视为缓解痛经最好的选择。子宫前列腺素(PGs)的产生是引起痛经的确切原因，PGF2的升高致使子宫平滑肌收缩而引起痛经。子宫PGs的产生由间接激素控制，即受雌激素促进产生而被孕激素抑制，因此宫内给予孕激素可降低PGF2a水平。CMA抑制了花生四烯酸的子宫内膜代谢，其可能的作用机制为通过细胞内信号通路减轻痛经。CMA与糖皮质激素受体结合可阻断磷脂酶A2的活性，并与环氧合酶抑制剂相结合，从而对子宫PGs水平产生专属效应。所以与其他避孕药相比，CMA/EE在治疗痛经方面展现了很好的应用。

醋酸氯地孕酮/EE通过多种不同的作用机制产生抗雄激素作用①在受体水平与内源性雄激素竞争并取代它们，进而阻止其局部作用；②在卵巢和肾上腺皮质水平抑制雄激素分泌；③抑制I型5-还原酶，促使血循环中双氢睾酮(DHT)水平降低，导致雄激素受体数量下调；EE能增加性激素结合球蛋白(SHBG)在肝脏的合成；CMA不结合SHBG，而与白蛋白结合，这2种机制增加了血循环的SHBG浓度，进而增加与SHBG结合的睾酮数量，降低其生物利用度，使总睾酮浓度保持在正常范围。CMAEE的上述作用机制共同降低了雄激素的浓度和活性，因此临床上兼用于治疗座疮、脂溢性皮炎、女性型脱发、多毛症和良性前列腺增生等雄激素过剩相关疾病，该非避孕益处将CMA与其它避孕药区分开来[1]。

在377例中度丘疹脓疱型痤疮患者中进行醋酸氯地孕酮/EE的I期临床研究显示2,6个疗程后，与安慰剂相比，CMA/EE更大程度地减少了面部丘疹和/或脓包数量(45.3%与63.6%)、粉刺数量(32.4%与54.8%)以及肩(50%与92.9%)、背部(58.3%与86.0%)丘疹、脓疱的数量。CMA/EE对座疮的疗效与另一低剂量口服避孕药LGEE(商品名Microgynon,含LNG0.15mg/EE0.03mg相似20,199例轻中度丘疹脓疱型座疮患者使用CMA/EE治疗12个疗程后，大部分患者的痤疮症状比治疗前有所改善(59.4%与45.9%),其对面部座疮的疗效优于LNG/EE(16.5%与4.3%)：且CMA/EE组患者未见座疮恶化情况，而EE/LNG组个别患者出现症状恶化。IV期临床研究进一步评价了CMA/EE对座疮的疗效，44例受试者使用3~6个疗程后，面部皮肤状况明显改善，粉刺和丘疹/脓痂数量减少，皮脂溢出降低。生物及物理学评价证实其对皮肤的不同参数均具有益的改善，可使皮肤表面pH值保持在正常生理范围内，同时提高表皮屏障功能，增加角质层水合作用。

治疗良性前列腺增生

醋酸氯地孕酮为孕激素类，为广泛应用的一种内分泌药物，可作用于脑下垂体以减低睾丸的功能；抑制前列腺细胞与雄激素的结合或胞核对雄激紊的吸收；减低5α-还原酶的活性来抑制前列腺组织中双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)的形成。醋酸氯地孕酮与α1-肾上腺素能受体阻滞剂合用能够显著改善良性前列腺增生患者IPSS。使用醋酸氯地孕酮治疗治疗已经服用M受体阻滞剂或α1-肾上腺素能受体阻滞剂的良性前列腺增生的患者，同样显著改善患者IPSS，同时降低了患者近32%前列腺的体积。与一项应用5α-还原酶抑制剂度他雄胺(dutasteride)治疗良性前列腺增生的研究对比，度他雄胺治疗52周可降低34%前列腺体积[2]。

治疗前后 IPSS/OoL、IPSS-排尿期症状评分、IPSS-储尿期症状评分比较.png