Fidaxomicin(DNA/RNA Synthesis抑制剂)

背景^[1-7]

Fidaxomicin(DNA/RNA Synthesis抑制剂)是一种窄谱的大环类抗生素，抑制RNA聚合酶σ亚基。它是从放线菌Dactylosporangium aurantiacum亚种hamdenesis获得的发酵产物。Fidaxomicin结合并阻止细菌RNA聚合酶的“转录区”的移动。在DNA：RNA钳的打开和关闭过程中发生开关运动，这一过程在整个RNA转录过程中发生，但在转录起始期间打开双链DNA时尤其重要。

它具有最小的全身吸收和狭窄的活动范围;它对革兰氏阳性细菌有特效，特别是梭菌。艰难梭菌（ATCC 700057）的最小抑制浓度（MIC）范围是0.03-0.25μg/mL。当口服时，Fidaxomicin被最低限度地吸收到血液中，具有杀菌作用，并且选择性地根除致病性艰难梭菌，对构成正常，健康的多种细菌的破坏相对较小,肠道菌群。维持结肠中的正常生理条件可以降低艰难梭菌感染复发的可能性。

Fidaxomicin在开放的RNAP-DNA复合体形成，即转录开始之前，通过结合到DNA模板-RNA聚合酶（RNAP）复合体而抑制RNA聚合酶。因此，它会抑制蛋白质的合成。所以，易感生物体，如C.difficile的细胞凋亡会被引发。对90%的生物体，fidaxomicin抗C.difficile的最小抑菌浓度为0.9978到2μg/mL。在单次给药或多次给药后，低于定量下限的血药浓度表明Fidaxomicin是非全身吸收的。

相反，fidaxomicin的粪便浓度高很多，并呈浓度依赖性。Cmax=2 hours;Tmax=5.2 ng/mL;AUC=14 ng•hr/mL。Cmax为2小时;Tmax为5.2纳克/毫升;AUC=14纳克•小时/mL。Fidaxomicin能够被胃酸或肠道微粒水解成更小的活性代谢物（OP-1118）。细胞色素酶系统不参与fidaxomicin的代谢。用于艰难梭菌相关性腹泻(clos-tridium difficile-associated diarrhea,CDAD)的治疗。

梭菌属是厌氧运动细菌，在自然界中普遍存在，尤其在土壤中普遍存在。在显微镜下，它们看起来像长的，不规则的（通常是鼓槌形或纺锤形）细胞，在其末端具有凸起。在革兰氏染色下，艰难梭菌细胞是革兰氏阳性的并且在没有氧的情况下在人体温度下在血琼脂上显示出生长。当受到压力时，细菌会产生能够耐受活性细菌无法忍受的极端条件的孢子。艰难梭菌可能在人类结肠中形成;它占2-5％的成年人口。

致病性艰难梭菌菌株产生多种毒素。最明确的特征是肠毒素（艰难梭菌毒素A）和细胞毒素（艰难梭菌毒素B），尽管它们的相对贡献一直存在争议，但它们都可能在感染患者中产生腹泻和炎症。毒素A和B是葡萄糖基转移酶，其靶向和灭活Gho酶的Rho家族。毒素B（细胞毒素）诱导肌动蛋白通过与低分子量GTP结合Rho蛋白的ADP-核糖基化降低相关的机制解聚。

应用^[8][9]

Fidaxomicin(DNA/RNA Synthesis抑制剂)可用于对艰难梭菌相关性腹泻动物模型治疗效果的评价研究：

以4×107CFU/m L的艰难梭菌ATCC BAA-1870感染黄金地鼠后,用不同浓度的非达霉素(0.3、0.8和2.5 mg·kg-1·d-1)或者万古霉素(5 mg·kg-1·d-1)灌胃,观察给药后黄金地鼠的体质量变化和存活率。结果在艰难梭菌ATCC BAA-1870感染后,用非达霉素和万古霉素治疗7 d期间,动物生存率为100%。

非达霉素(2.5 mg·kg-1·d-1)治疗组一直到观察终点生存率为100%,但是万古霉素组在观察第11天时出现感染复发并死亡,观察到30 d时生存率仅为20%。粪便培养显示非达霉素可以有效清除黄金地鼠粪便中的艰难梭菌。结论非达霉素对高产毒艰难梭菌具有强效的体内抗菌作用,与目前临床常用万古霉素相比,其治疗复发率低,值得进一步在临床上试验。

参考文献

[1]Novel avenues for Clostridium difficile infection drug discovery[J].Mario Zucca,Sara Scutera,Dianella Savoia.Expert Opinion on Drug Discovery.2013(4)

[2]Current Status of Clostridium difficile Infection Epidemiology[J].Fernanda C.Lessa,Carolyn V.Gould,L.Clifford McDonald.Clinical Infectious Diseases.2012(supp)

[3]Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe,Canada,and the USA:a double-blind,non-inferiority,randomised controlled trial[J].Oliver A Cornely,Derrick W Crook,Roberto Esposito,AndréPoirier,Michael S Somero,Karl Weiss,Pamela Sears,Sherwood Gorbach.The Lancet Infectious Diseases.2012(4)

[4]Fidaxomicin:The Newest Addition to the Armamentarium Against Clostridium difficile Infections[J].Jason W.Lancaster,S.James Matthews.Clinical Therapeutics.2012(1)

[5]Clostridium difficile:changing epidemiology and new treatment options[J].Ed J Kuijper,Jaap T van Dissel,Mark H Wilcox.Current Opinion in Infectious Diseases.2007(4)

[6]Fidaxomicin:a macrocyclic antibiotic for the treatment of Clostridium difficile infection.Hardesty Jennifer S,Juang Paul.Pharmacotherapy.2011

[7]Molecular and Microbiological Characterization of Clostridium difficile Isolates from Single,Relapse,and Reinfection Cases.Kentaro Oka,Takako Osaki,Tomoko Hanawa.Journal of Clinical Microbiology.2012

[8]In vitro and in vivo activities of the novel Ketolide RBx 14255 against Clostridium difficile.Kumar Manoj,Mathur Tarun,Barman Tarani K,Ramkumar G,Bhati Ashish,Shukla Gunjan,Kalia Vandana,Pandya Manisha,Raj V Samuel,Upadhyay Dilip J,Vaishnavi Chetana,Chakrabarti Anjan,Das Biswajit,Bhatnagar Pradip K.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2012

[9]强翠欣,杨靖,白玉,田甜甜,李志荣,徐凯悦,崔庆庆,王倩,张娟,赵建宏.非达霉素和万古霉素对黄金地鼠艰难梭菌相关性腹泻动物模型治疗效果的评价[J].中国感染与化疗杂志,2016,16(01):75-79.