Avasimibe(P450抑制剂)

背景^[1-7]

Avasimibe(P450抑制剂)是是一种可口服的酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，IC50分别为24和9.2µM。特同时也抑制人P450同工酶CYP2C9，CYP1A2和CYP2C19，IC50分别为2.9μM，13.9μM和26.5μM。Avasimibe浓度为1μg/ml时，作用于人类单核细胞衍生的巨噬细胞(HMMs)，通过在泡沫细胞形成期，抑制LDL结合和降低清除剂受体数，而降低总胆固醇(TC)和酯化胆固醇(EC)。Avasimibe浓度为2μg/ml时，与10μg/ml LDL预温育，增强胆固醇从HMM泡沫细胞中外排。

Avasimibe抑制原代猴肝脏细胞培养基中的脂蛋白(a)累积，抑制达11.9%-31.3%，这种作用存在剂量依赖性，这种改变与ApoA的降低有关。Avasimibe在浓度为10 nM,1μM,和10μM时，在HepG2细胞中温育24小时，分别使ApoB分泌到培养基中降低25%,27%,和43%。Avasimibe通过增强ApoB的细胞内降解而不是降低ApoB合成，来降低ApoB分泌。Avasimibe作用于IC-21巨噬细胞，抑制ACTC，IC50为3.3μM。Avasimibe抑制人类P450同工酶CYP2C9,CYP1A2和CYP2C19，IC50分别为2.9μM,13.9μM和26.5μM。

Avasimibe作用于胶质瘤细胞，抑制ACAT-1表达和胆固醇酯的合成。Avasimibe通过诱导细胞周期停滞和caspase-8和caspase-3激活引起的凋亡，而抑制胶质瘤细胞生长。细胞色素P450的活性位点含有血红素-铁中心。铁通过半胱氨酸硫醇盐配体与蛋白质连接。这个半胱氨酸和几个侧翼残基在已知的CYP中高度保守，并具有正式的PROSITE特征共识模式[FW]-[SGNH]-x-[GD]-{F}-[RKHPT]-{P}-C-[LIVMFAP]-[GAD]。

人类CYP主要是膜相关蛋白，位于线粒体的内膜或细胞的内质网中。CYP代谢数千种内源性和外源性化学物质。一些CYP仅代谢一种（或极少数）底物，例如CYP19（芳香酶），而其他CYP可代谢多种底物。这两个特征都是它们在医学中的核心重要性。细胞色素P450酶存在于身体的大多数组织中，并在激素合成和分解中起重要作用（包括雌激素和睾酮合成和代谢），胆固醇合成和维生素D代谢。细胞色素P450酶还可以代谢潜在的有毒化合物，包括内源性代谢的药物和产品，如胆红素，主要是肝脏。

应用^[8][9]

Avasimibe(P450抑制剂)可用于高血脂的临床治疗：

胆固醇对细胞的存活至关重要,胆固醇及其代谢产物与动脉粥样硬化、癌症、神经退行性疾病等的发病机制有关。酯酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)催化细胞内胆固醇的酯化,在细胞内胆固醇的稳态中发挥重要作用,是多种疾病治疗干预的药物靶点。乙酰辅酶A乙酰转移酶（ACAT），是在甲羟戊酸途径中将两个单位的乙酰-CoA转化为乙酰乙酰CoA的酶。硫解酶是普遍存在的酶，其在许多重要的生物化学途径中起关键作用，包括脂肪酸降解的β氧化途径和各种生物合成途径。

硫解酶家族成员可分为两大类：降解性硫羟化酶（EC 2.3.1.16）和生物合成硫醇酶（EC 2.3.1.9）。在真核生物和原核生物中均发现这两种不同类型的硫解酶：乙酰乙酰-CoA硫解酶（EC：2.3.1.9）和3-酮酰基-CoA硫解酶（EC：2.3.1.16）。3-酮脂酰辅酶A硫解酶（也称为硫解酶I）对其底物具有广泛的链长特异性，并参与降解途径，例如脂肪酸β-氧化。

乙酰乙酰辅酶A硫解酶（也称为硫解酶II）特异于乙酰乙酰辅酶A的硫解，并参与生物合成途径，例如β-羟基丁酸合成或类固醇生物发生。硫解酶是进化相关酶的家族。在真核生物和原核生物中发现了两种不同类型的硫解酶：乙酰乙酰辅酶A硫解酶（EC 2.3.1.9）和3-酮酰辅酶A硫解酶（EC 2.3.1.16））。3-酮脂酰辅酶A硫解酶（也称为硫解酶I）对其底物具有宽链长特异性，并参与降解途径，例如脂肪酸β-氧化。乙酰乙酰辅酶A硫解酶（也称为硫解酶II）特异于乙酰乙酰辅酶A的硫解，并参与生物合成途径，例如聚β-羟基丁酸合成或类固醇生物发生。

参考文献

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