多粘菌素e的有关研究

简述

多粘菌素e（Colistin）作用机制和抗菌谱与多粘菌素B相似，与多粘菌素B有交叉耐药性，临床用于革兰阴性菌感染[1]，特别是铜绿假单胞菌和大肠埃希菌所致的呼吸道感染，尿路感染、烧伤感染，胆道感染等。其毒性较多粘菌素B低，与庆大霉素交替使用或联合应用，对绿脓杆菌感染可发生协同作用[2]。关于该物质的理化性质，性状表现为白色至类白色或微黄色粉末，无臭或几乎无臭。有引湿性，在水中易溶，在乙醇中微溶，在丙酮、氯仿或乙醚中几乎不溶。

多粘菌素e药物口服不吸收，肌注后约2小时后达血药浓度峰值，分布于肝、肾、肺组织中，血浆蛋白结合率为50%，半衰期为1.6～2.7小时，主要经肾脏排泄。需要注意的是，药物使用不当会发生不良反应，例如引起肾毒性、神经毒性和过敏反应。或是出现恶心、呕吐、食欲减退、腹泻等胃肠道症状。其对肾脏的毒性是损伤肾小管，引起蛋白尿、血尿和管型尿等。对神经系统毒性表现为皮肤感觉异常、步态不稳、运动失调等。偶诱发白细胞减少和肝毒性。

分离提取

实验研究了泡沫分离提取多粘菌素e的工艺，考察了表面活性剂种 类，溶液pH，气速，SDS浓度，无机盐浓度等操作参数对分离过程的影响。确定的最佳操作条件为：使用SDS作为静电亲和物质，pH4～5，气速 220mL/min，SDS浓度0.06g/L，此条件下收率达到80%，富集比达到4.2。通过微生物实验证明本方法分离多粘菌素e对其生物活性没有影 响，使用正丁醇萃取泡沫液中的SDS，脱除率达到99.4%，使目标产物多粘菌素e得到较好的纯化[3]。

有关研究

体外抗菌活性研究

多粘菌素e分别与米诺环素和磷霉素联用对临床分离得到的73株多重耐药鲍曼不动杆菌(multidrug-resistant Acinetobacter baumannii,MDR-Ab)联合进行体外抗菌活性研究，探讨两药联用的抗MDR-Ab效应。采用棋盘法设计，微量肉汤稀释法测定不同浓度组合的抗菌药物对73株临床分离Ab最低抑菌浓度，并计算FIC指数判定联合效应。FIC指数的判定标准：FIC≤0.5为协同作用，0.5FIC1为部分协同作用，FIC=1为相加作用，1FIC4为无关作用，FIC≥4为拮抗作用。结果：多粘菌素e与米诺环素联用后，FIC指数分布情况：FIC≤0.5占6.85%，0.5FIC≤1占61.64%，FIC=1占31.51%，1FIC4为0，FIC≥4为0；多粘菌素e与磷霉素联用后，FIC指数分布情况：FIC≤0.5占15.07%，0.5FIC1占47.95%，FIC=1占38.88%，1FIC4占4.11%，FIC≥4为0。也就是说，多粘菌素e分别与米诺环素和磷霉素联合应用对73株临床分离的MDR-Ab菌株的体外抗菌效应表现为以协同作用、部分协同作用和相加作用为主，无拮抗作用，多粘菌素联用磷霉素极少部分菌株表现出无关作用[4]。

诱导肠道菌群失调

应用多粘菌素e给小鼠灌胃诱导建立肠道菌群失调动物模型，研究肠道菌群失调对肠黏膜屏障和细菌易位的影响。方法：将20只小鼠随机分为两组，每组10只。实验组采用多粘菌素e按0.2 g/kg加入0.2ml等渗盐水灌胃，1次/d，连续7d。对照组用等剂量等渗盐水灌胃，1次/d，连续7d。实验结束次日观察两组小鼠回肠黏膜病理形态、肠道菌群、回肠黏膜组织紧密连接(TJ)蛋白表达和器官(肝、脾、肾、淋巴结)细菌易位率等。 结果：实验组小鼠盲肠黏膜和盲肠内容物的肠杆菌数量显著减少。常规病理检查发现，实验组小鼠回肠黏膜充血明显，绒毛稀疏，尖端有少量上皮坏死脱落，与对照组比损伤明显。透射电镜显示，实验组小鼠回肠上皮TJ的电子致密物质明显减少，TJ破坏。回肠黏膜组织中TJ蛋白Claudin-1、Occludin和ZO-1的表达显著下降，器官细菌易位率显著高于对照组。 结论：多粘菌素e灌胃能够诱导肠道菌群失调，且导致肠屏障功能损伤和细菌易位[5]。

参考文献

[1]黄洁,毛恩强,刘伟,等.多黏菌素e治疗多重耐药革兰阴性杆菌重症感染10例[J].中国感染与化疗杂志, 2008(4):4.DOI:CNKI:SUN:KGHL.0.2008-04-017.

[2]吴成芳,孙兵,蒋昌华,等.多黏菌素e联合血必净注射液治疗脓毒症的临床研究[J].现代药物与临床, 2023(12):3076-3080.

[3]佟斌,刘桂敏,吴兆亮,等.泡沫分离提取多粘菌素e的工艺研究[J].食品工业科技, 2007, 28(5):3.DOI:10.3969/j.issn.1002-0306.2007.05.043.

[4]白艳,孙艳,王瑾,等.多黏菌素e联合其他抗菌药物对多重耐药鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性研究[J].中国药学杂志, 2015, 50(5):427-430.DOI:10.11669/cpj.2015.05.012.

[5]王宏刚,张伟,朱维铭,等.多黏菌素e诱导肠道菌群失调对肠屏障功能和细菌易位的影响[J].肠外与肠内营养, 2012, 19(2):5.DOI:10.3969/j.issn.1007-810X.2012.02.013.