阿格列汀中间体：(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐

简述

(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐，英文名称(R)-3-aminopiperidine dihydrochloride，其分子式为C₅H₁₄Cl₂N₂，分子量为173.08，表现为白色或类白色粉末。该化合物常被用作治疗2型糖尿病药物原料药利拉列汀/利拉利汀的中间体和阿格列汀中间体。

制备方法

方法一：采用N-Boc-3-哌啶酮为原料，在催化量四氢吡咯存在下，与对映纯的(S)-或(R)-叔丁基亚磺酰胺发生缩合反应，随后采用还原剂低温还原，接着乙醇/庚烷重结晶后获得对映纯的中间体，接着在盐酸中同时脱去Boc和叔丁基亚磺酰基保护后可以得到(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐或(S)-3-氨基哌啶二盐酸盐[1]。

方法二：以外消旋的3-哌啶甲酸乙酯为原料，经手性拆分，胺基Boc保护，胺解，Hofman降解，脱保护成盐酸盐共五步反应制得(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐，所得(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐经质谱，核磁共振氢谱确认，总收率达43.1%[2]。

用途

(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐是合成阿格列汀的重要原料，具体制备工艺包括以下步骤：在有机溶剂中将6-氯-3-甲基脲嘧啶，2-氰基溴苄与碱混合加热反应一段时间，再加入(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐加热反应，可一锅法制备阿格列汀。本方法克服了传统方法反应条件苛刻，污染环境，杂质多，收率低等问题，有利于工业化生产[3]。

关于药物中(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的含量，可以通过LCMS法测定。分别量取稀释剂/空白，对照品溶液，定量限溶液，检测限溶液，供试品溶液，低浓度加标供试品溶液，中浓度加标供试品溶液；采用色谱柱：Agilent Eclipse XDBCN，250×4.6mm，5m；流动相A：水乙腈三氟乙酸=1900：100：1；流动相B：水乙腈三氟乙酸=1900：100：1；在流速0.91.1ml/min，分流1：1，进样盘温度：N/A℃，柱温30-40℃条件下进样检测。该方法采用LCMS联用技术，集HPLC高效的分离能力和MS优越的定性能力于一体，其专属性好，灵敏度高，结构解析能力强，分析速度快，能够对物质含量直接进行分析，有效提高了检测效果[4]。

有关研究

实验探讨阿格列汀光学纯度与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐光学纯度之间的关系。通过纯度测定方法检测(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的光学纯度，评价苯甲酸阿格列汀的光学纯度。结果发现，(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐光学纯度与苯甲酸阿格列汀之间的光学纯度有对应关系，控制相应盐酸盐光学纯度大于98%，即可保证苯甲酸阿格列汀光学 纯度合格[5]。

参考文献

[1]帅小华,洪伟,李大鹏.一种制备(R)-或(S)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法:CN 201510589806[P].CN 105111134 A.

[2]江洁滢,游莉,邓俊丰,等.(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐的合成工艺研究[J].化学研究与应用, 2015, 27(5):3.DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2015.05.034.

[3]胡畏,刘艳华.一锅法制备阿格列汀:CN201610687323.1[P].CN106366068A.

[4]冉超,罗庆林,宋绍华,等.一种LC-MS测定苯甲酸阿格列汀中R-3-氨基哌啶二盐酸盐含量的方法:CN202211460403.5[P].

[5]刁荣蓉,代小燕,张海庆,等.苯甲酸阿格列汀的异构体控制方法[J].北方药学, 2014, 11(11):2.DOI:10.3969/j.issn.1672-8351.2014.11.001.