(R) -3-氨基哌啶双盐酸盐的制备方法

背景技术

(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐主要用于二肽基肽酶-1V (DPP-1V)抑制剂的合成，是一种新型的高附加值医药中间体，价格昂贵。

(R) -3-氨基哌啶双盐酸盐传统合成方法，一般是经过合成外消旋的3-氨基哌啶及其盐酸盐进行拆分，或者通过手性原料直接合成(R)-3-氨基哌啶及其盐酸盐。通过国内外文献的检索，其合成方法主要如下:

路线一:以3-氨基哌啶为起始原料，经过加氢还原、拆分和成盐得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。

路线二:以烟酰胺为原料通过氢化还原、胺基Boc保护、Homfnan降解、拆分和脱胺基Boc保护成盐五步反应得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。

路线三:外消旋的N-苄基一 3-哌啶甲酰胺通过拆分得到(R) -N-苄基一 3-哌啶甲酰胺，经过霍夫曼重排、氢解脱节盐化得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。

路线四:以3-哌啶甲酸乙酯为起始原料，通过胺基保护、氨解、Homfnan降解、拆分、脱保护基成盐得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。

路线五:本路线以D—鸟氨酸盐酸盐为起始原料，酰化、环化、还原、成盐得到(R) -3-氨基哌啶双盐酸盐。

路线六:以D-谷氨酸为起始原料，经过羧基醋化、胺基Cbz保护、酯基还原、羟基活化、环化、胺基脱Cbz保护、胺基Boc保护、氢解脱苄、胺基脱Boc保护等9步反应制得(R) -3-氨基哌啶双盐酸盐。

然而，(R) -3-氨基哌啶双盐酸盐的现有制备技术中存在以下几个问题:①合成过程中需要用到拆分方法，影响产率。②原料价格昂贵。③反应条件需要低温下进行，提高了对生产设备的要求,加大了生产成本。因此如何提供一种合成路线短,成本低,可实现工业化生产的(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐的制备方法，对本领域的技术人员来说是亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成路线短，成本低，可实现工业化生产的(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐的制备方法，为了实现本发明的目的，拟采用如下技术方案:

本发明一方面涉及一种(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐的制备方法，其特征在于包括如下反应步骤:

在本发明的一个优选实施方式中，步骤①是:20重量份D-谷氨酸搅拌下溶解于80-100重量份的MeOH，进行冰浴，加入32重量份S0C12保持温度低于30°C，加完后，升温至30±5°C，搅拌6±0.5h，取样通过高效液相色谱测试，待单体转化率超过95%停止反应，减压脱溶剂，加50重量份H2O和40-50重量份Dioxane(二恶烷)，置于冰浴中冷却，加入25-30重量份TEA (三乙醇胺)和30-35重量份(Boc)2O (二碳酸二叔丁酯)，加入完毕，移除冰浴加热至30±5°C，搅拌5~6h，通过LC-MS检测中间体反应完毕，停止反应，移去有机溶剂，用EA (乙酸乙酯)萃取，通过盐水洗涤，Na2SO4 (硫酸钠)干燥，得到油状物。

在本发明的一个优选实施方式中，步骤②是:30重量份APDl溶解于160-180重量份EtOH (乙醇)，在冰水浴中冷却30min,分步加入10-15重量份硼氢化钠，当反应出现沉淀，移除冷却装置，反应物回流加热2小时，通过LC-MS检测反应完全，冷却至25°C，倒入180-220重量份盐水搅拌至溶解，过滤，滤液浓缩至90-110重量份，用MTBE(甲基叔丁基醚)萃取，不溶解的固体物在MTBE中搅拌萃取2h，浸出物通过MgS04干燥，过滤，浓缩得到无色油状物，静置结晶。

在本发明的一个优选实施方式中，步骤③是:13-15重量份APD2溶于90-110重量份DCM (二氯甲烷)，加18-20重量份TEA在0°C冰浴中搅拌30min。滴加MsCl (甲烷磺酰氯)，滴加完毕后于0°C冰浴中搅拌30min，然后加热至30±5°C，继续搅拌30_60min，通过LC-MS检测，反应完全后，依次用水、饱和NaHCO3 (碳酸氢钠)溶液、盐水冲洗，干燥浓缩得到黄色油状物。

在本发明的一个优选实施方式中，步骤④是:8-12重量份APD3搅拌下溶于80-100重量份CAN (乙腈)中，加入90-95重量份25%NH3.H2O,保温30±5°C，继续搅拌2天，通过LC-MS检测反应物消失，混合物浓缩，用EA萃取，盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩得到白色固体。

在本发明的一个优选实施方式中，步骤⑤是:30-34重量份APD4加入170-180重量份MeOH (甲醇)中，控制温度30°C以下滴加SOCl2 (二氯亚砜)，滴加结束后，控制温度在30 ± 5 °C，反应IOh，检测无反应物，降温出料，加入EA萃取，洗涤，真空干燥的产品。

本发明所涉及的合成法具有合成路线短，成本低，无需进行拆分的优势，可实现工业化生产的(R) -3-氨基哌啶双盐酸盐。

具体实施方式

一种(R) -3-氨基哌啶双盐酸盐的制备方法，包括如下反应步骤:

①N-叔丁氧羰基-D-谷氨酸二甲酯(APDl)的合成:

20gD-谷氨酸搅拌下溶解于120mlMeOH(冰浴)，加入32gSOCl2保持温度低于30°C，加完后，升温至30±5°C，搅拌6±0.5h，取样通过高效液相色谱测试，待单体转化率超过95%停止反应，减压脱溶剂。加50mlH2O和50mlDioxane，置于冰浴中冷却，加入27.3gTEA和32.2g (Boc)2O，加入完毕，移除冰浴加热至30±5°C，搅拌5~6h，通过LC-MS检测中间体反应完毕，停止反应。移去有机溶剂，用2X150mlEA萃取。通过盐水洗涤，Na2SO4干燥，得到油状物。收率99%，纯度95%。

②(R)-2-叔丁氧羰基-1，5-戊二醇(ADP2)的合成

30gAPDl溶解于200mlEtOH，在冰水浴中冷却30min，分步加入12.3g硼氢化钠，当反应出现沉淀，移除冷却装置，反应物回流加热2小时，通过LC-MS检测反应完全，冷却至25°C，，倒入200ml盐水搅拌至溶解，过滤，滤液浓缩至100mL，用3 X 150mlMTBE萃取，不溶解的固体物在MTBE中搅拌萃取2h，浸出物通过MgSO4干燥，过滤，浓缩得到22.5ml无色油状物，静置结晶。产率90%，纯度94%。

③(R) -2-叔丁氧羰基-1，5戊二甲磺酸酯(APD3)的合成

14.1gAPD2 溶于100mlDCM，加 19.4gTEA 在0℃冰浴中搅拌 30min。滴加 MsCl加完毕后于0℃冰浴中搅拌30min，然后加热至30±5°C，继续搅拌30_60min，通过LC-MS检测，反应完全后，用80ml水、饱和NaHCO3、盐水冲洗，干燥浓缩得到黄色油状物。产率82%，纯度96%。

④(R) -3-叔丁氧羰胺基哌啶(APD4)的合成

10gAPD3 搅拌下溶于 90mlACN 中，加入 92g25%NH3.H2O,保温 30 ± 5°C，继续搅拌 2天，通过LC-MS检测反应物消失，混合物浓缩至50ml。用3X 100mLEA萃取，盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩得到白色固体。产率74%，纯度98%。

⑤(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐(APD5)的合成

32gAPD4加入175.9gMeOH中，控制温度30°C以下滴加SOCl2，滴加结束后，控制温度在30±5°C，反应10h，检测无反应物，降温出料，加入EA萃取，洗漆，真空干燥的产品。收率94%，纯度98%。