1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的制备

介绍

1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，英文名称为n-(3-dimethylaminopropyl)-n'-ethylcarbodiimide，简称EDC盐酸盐，分子式：C8H17N3·HCl，外观为白色结晶粉末，极易吸潮，水中溶解度>20g/100ml，溶于乙醇，熔点110-114℃，在酰胺合成中用作羧基的活化试剂，也用于活化磷酸酯基团、蛋白质与核酸的交联和免疫偶连物的制取。使用时的pH范围为4.0-6.0，常和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或N-羟基硫代琥珀酰亚胺连用，以提高偶联效率。

图一 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

合成

传统合成方法的缺点

传统的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的制备方法大体如下：

合成方法一：在文献Organic Syntheses,Coll.Vol.5,p.555(1973)；Vol.48,p.83(1968)中以异氰酸乙酯为原料，然后异氰酸乙酯和N,N’-二甲基丙二胺制备尿素，然后脱水制得产品，收率为40％。

图二 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的制备方法

本合成方法收率较低，并且原料对甲苯磺酰氯价格较贵，不适合工业化生产。

合成方法二：1964年的美国专利US3135748提出以异硫氰酸酯为起始原料，再由磺酰氯脱硫制得产品。

图三 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的制备方法2

本合成方法中所用原料磺酰氯价格较贵，污染严重，不适合工业化生产。

合成方法三：1996年的日本专利JPH08198836A中提出以乙胺为原料制备异硫氰酸乙酯，然后与N,N’-二甲基丙二胺反应，用次氯酸钠氧化制得产品，收率32％。

图四 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的制备方法3

本方法收率较低，不适合工业化生产。

新制备方法

郑庚修[1]提供一种1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的制备方法，提高了产品的收率和纯度，降低成本，适合工业化生产。该合成方法的工艺是以N,N'-二甲基丙二胺和二硫化碳为原料，反应制得N,N'-二甲基丙基巯基硫脲，然后用氯甲酸乙酯氧化制得N,N’-二甲基丙基异硫氰酸酯，再和乙胺反应，经过次氯酸钠氧化得到粗品1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，粗品与有机盐酸盐或无机盐进行盐交换反应制得产品1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。

具体步骤如下：称取二硫化碳12ml溶于100ml甲醇中，缓慢滴加N,N'-二甲基丙二胺20.4g，控制温度在10-15℃，滴加过程有白色固体生成，滴加完毕于10-15℃保温1小时，过滤，用甲醇泡洗，得到白色固体38g(中间体1)，收率95％。称取上步产物38g，加入120ml氯仿，控制温度在10-15℃，加入三乙胺24.2g，然后缓慢滴加11.1g氯甲酸乙酯，滴加1小时，滴加完毕保温1小时，至溶清，洗涤有机相，过滤，干燥得到产品(中间体2)。称取乙胺12.9g(含有水70％)，加入60ml氯仿，降温至10-15℃，缓慢滴加中间体2，滴加完毕保温1小时，用pH＝11-12的碱液洗涤有机相，干燥，减压，浓缩，得到油状物31.6g，(中间体3)，加入0.012gTEBA，25℃下，用质量浓度为10％的次氯酸钠270g进行氧化，氧化完毕，萃取分层，有机相干燥后减压30℃下浓缩，溶剂蒸干后，减压精馏得到EDC25g，纯度99.2％；称取三乙胺盐酸盐39g，加入100ml二氯甲烷，控制在30℃，缓慢滴加精馏得到的EDC，先溶清，然后再析出晶体，滴加完毕，降温至5℃，析晶1h，过滤，得到30.56gEDC盐酸盐，纯度99.5％，收率80.4％(以N,N’-二甲基丙二胺计)。

图五 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的制备方法4

该方法以N,N'-二甲基丙二胺和二硫化碳为起始原料，经氧化、缩合、氧化脱硫、成盐四步反应，得到EDC盐酸盐，总收率80％；此工艺具有较高的转化率，总收率较高，操作简单，适合工业化生产。

参考文献

[1]郑庚修,赵攀峰,马晓芬等. 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的制备方法[P]. 山东省：CN104193654B,2016-08-24.