磺苄西林钠的应用与合成

介绍

磺苄西林钠，中文名为：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐。它是日本武田药品工业株式会社研发的一种抗假单胞菌光谱半合成青霉素抗生素，于1973年在日本上市，1990年收入中国药典。磺苄西林钠为具有光学活性的化合物，左旋体的生物活性高于右旋体4～8倍。药用磺苄西林钠为左旋体(D(-))和右旋体(L(+))的混合物，其比例必须≥75％/25％，上市药品一般在78％/22％左右。

图一 磺苄西林钠

应用

磺苄西林钠属广谱半合成青霉素类抗生素，对大肠埃希菌、变形杆菌属、肠杆菌属、枸缘酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其他革兰阴性菌具有抗菌作用。本品对溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素菌的葡萄球菌亦具抗菌活性。本品对消化链球菌、梭状芽胞杆菌在内的厌氧菌也有一定作用。它的作用机制为通过抑制细菌细胞壁的合成发挥杀菌作用。

合成

以往合成的缺点

关于磺苄西林钠的合成路线的文献报道很多，如夏莘强等“半合成青霉素·旋光性α-磺苄青霉素合成的改进”(《抗生素》，1981，6(1)：23-24)，向红琳等“磺苄西林钠的合成工艺改进”(《中国药科大学学报》，2007，38(6)：496-498)都公开了合成右旋磺苄西林钠的方法，其中以6-APA与酰氯的缩合反应均是在以水为溶媒的碱性体系里、低温条件进行的。由于碱性水溶液对β-内酰胺环及酰氯有一定的破坏作用，收率较低。

中国专利CN101914103中报导的合成方法为：由磺基苯乙酸制备磺苯乙酰氯，由磺苯乙酰氯和6-氨基青霉烷酸在水、乙醇和2-甲基四氢呋喃的混合溶剂中在pH为5.6～7.0，温度15～25℃之间反应制得磺苄西林钠粗品，再经冷冻干燥得到磺苄西林钠。6-氨基青霉烷酸在碱性条件下与水混合易分解，导致杂质的产生及收率的降低。

中国专利CN102219793提供了一种D(-)-磺苄西林钠的提纯方法。它是将磺苄西林钠粗品与水按重量比1～10:1混合溶解，将溶液通过负载β-环糊精膜的多孔陶瓷管，溶液流速1～10ld/sec，加入溶剂，搅拌至晶体不再析出为止，低温冷却，离心得D(-)-磺苄西林钠。该方法提供的磺苄西林钠拆分方法操作时间长，生产成本较高，不适合工业化生产。

中国专利CN103113389中报导的合成方法为：将磺苯乙酸与酰氯缩合生成混合酸酐，后在无水条件下与经保护的6-APA缩合再脱保护得磺苄西林酸，将所得磺苄西林酸与异辛酸钠成盐，析晶即得磺苄西林钠。6-APA上保户基及反应后脱保护基，增加了操作步骤，且在脱保护的步骤中，使用强酸，会导致产品降解及聚合物的产生。

新合成方法

克服现有技术的不足，郭建军[1]提供了一种改进的高收率制备磺苄西林钠的方法。首先采用L-氨基酸对D,L-磺基苯乙酸进行拆分获得D(-)-磺基苯乙酸，再与D,L-磺基苯乙酸复配后得到制得D(-)-磺基苯乙酸：L(+)-磺基苯乙酸＝85％/15％～75％/25％的磺基苯乙酸混合物，上述磺基苯乙酸混合物氯化后与6-APA反应后再与异辛酸钠反应，直接得到磺苄西林钠为左旋体(D(-))和右旋体(L(+))混合物，产品纯度高，且符合磺苄西林钠的光学活性，左旋体(D(-))和右旋体(L(+))的混合物比例可控制在85％/15％～75％/25％，一般控制78％/22％左右，符合药用要求。

具体步骤如下：

(1)在100ml水中，加入15.15g L-组氨酸，加入20g D,L-磺基苯乙酸，升温至45℃，搅拌反应2小时；缓慢降温至0℃～10℃，搅拌析晶2小时；过滤，适量冷乙醇洗涤滤饼，得D(-)-磺基苯乙酸组氨酸盐21g，收率61.0％；

(2)将上步得到D(-)-磺基苯乙酸组氨酸盐加入到100ml乙醇中，调整料液温度20℃，滴加浓盐酸6.5g，搅拌2小时，过滤，滤液减压蒸馏得到D(-)-磺基苯乙酸12g，收率98.4％；

(3)将D(-)-磺基苯乙酸(10.07g)与D,L-磺基苯乙酸(7.93g)按质量比1.27:1混合，制得D(-)-磺基苯乙酸：L(+)-磺基苯乙酸＝78％：22％，得到18g按比例混合的以D(-)-磺基苯乙酸为主的混合物；

(4)在100ml二氯甲烷中，加入上步混合所得78％D(-)-磺基苯乙酸18g，降温至-10℃，滴加三乙胺16.8g，滴毕，搅拌反应0.5小时，滴加氯化亚砜10.4g，控温-15℃～-10℃，反应1.5小时；

(5)在100ml二氯甲烷中，加入6-APA 17.1g，调整温度至10℃，滴加三乙胺16.27g，搅拌反应1小时，料液澄清，降温至-15℃；

(6)将步骤(4)料液加入到步骤(5)中，控制温度-15℃～-10℃，反应1小时；料液在20℃下减压浓缩至无二氯甲烷，加入100ml丙酮，过滤；

(7)滤液调整温度10℃～15℃，滴加异辛酸钠(30g)和丙酮(100ml)的混合液，滴加时间1.5小时，搅拌析晶。过滤，45℃干燥得D(-)-磺苄西林钠34.4g，收率94.9％，以6-APA计；纯度99.6％以上，含量99.4％。经检测，其有关物质的含量如图1所示。D(-)-磺苄西林钠含量为77.3735％，L(+)-磺基苯乙酸的含量为22.2478％，二者的总含量为99.62％。

图二 磺苄西林钠的合成

该方法的工艺过程采用L-氨基酸对磺基苯乙酸进行拆分，获得D(-)-磺基苯乙酸，再与D,L-磺基苯乙酸复配后制得D(-)-磺基苯乙酸：L(+)-磺基苯乙酸＝78％：22％左右的磺基苯乙酸混合物，使用上述磺基苯乙酸混合物酰氯化后与6-APA反应后再与异辛酸钠反应，直接得到磺苄西林钠为左旋体(D(-))和右旋体(L(+))的混合物，其比例可控一般控制为78％/22％左右。同时采用78％/22％的磺基苯乙酸作为原料简化了后处理过程，生产磺苄西林钠的步骤中无水，降低了水解杂质量，产品纯度大于99.0％，含量99.0％以上，符合中国药典2015年版二部磺苄西林钠的质量标准。产品摩尔收率90％以上，高于各类文献报道，制备过程中使用的溶剂可以回收套用，污染小，适用与工业化生产。

参考文献

[1]郭建军,李刚,刘亚东等. 一种磺苄西林钠的制备方法[P]. 山东省：CN108373475B,2020-12-01.