1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯的合成

介绍

1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯是制备达格列净的关键中间体，达格列净是用于治疗2型糖尿病的钠‑葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，C‑芳 基葡萄糖苷类化合物，化学名为：(2S，3R，4R，5S，6R)‑2‑[3‑(4‑乙氧基苯甲基)‑4‑氯苯基]‑ 6‑羟甲基四氢‑2H‑吡喃‑3，4，5‑三醇。达格列净通过抑制肾钠‑葡萄糖协同转运蛋白2，抑制 血糖的重吸收，从而调节体内血糖水平；同时可显著降低患者糖化血红蛋白水平与体重。达 格列净由施贵宝公司和阿斯利康联合研发，是美国FDA批准上市的第二个SGLT2抑制剂，用 于治疗2型糖尿病。

1‑氯‑2‑(4‑乙氧基苄基)‑4‑碘代苯

合成

以往合成方法的缺点

其合成方法主要有以下几种方法，例如：专利WO03099836报道的1‑氯‑2‑(4‑乙氧基苄基)‑4‑碘代苯的制备方法，具体线路如下，该方法以5‑溴‑2‑氯苯甲酸为原料，与草酰氯反应制得中间体5‑溴‑ 2‑氯苯甲酰氯，再与苯乙醚经傅克酰化反应制得中间体5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲酮，随后用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚还原制得1‑氯‑2‑(4‑乙氧基苄基)‑4‑碘代苯。该方法的缺 陷是制备中间体5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲酮时，由中间体5‑溴‑2‑氯苯甲酰氯与苯乙醚 发生傅克酰化反应存在苯乙醚对位和邻位的竞争反应，而发生在邻位得到的邻位异构体副 产物含量高达12％以上，由于副产物与目标产物性质接近，导致该副产物难以纯化，并会引 入后续反应中，制约了该方法的应用。

新合成方法

吴法浩[1]提出了一种1‑氯‑2‑(4‑乙氧基苄基)‑4‑碘代苯的合成方法，以2‑(溴甲基)‑4‑碘氯苯与4‑溴苯乙醚作为原料合成得到1‑氯‑2‑(4‑乙氧基苄基)‑4‑碘代苯，与现有技术相比，该方法的合成路线短，最终产品纯度高达99.5％，产率高达95.9％，有利于产业化生产。

具体步骤如下：步骤(1)将5.0g4‑溴苯乙醚和100mL四氢呋喃混合，搅拌至清，备用。 (2)依次加入0.64g镁屑和100mL四氢呋喃，开动搅拌充分混合，将20mL4‑溴苯乙醚的四氢呋喃溶液倒入其中，加热升温至45℃，到达指定温度后，停止搅拌，加入0.63g单质碘 粒，引发反应，体系底部有气泡溢出。待有大量气泡溢出时，开动搅拌缓慢搅拌至体系由深红色变成无色澄清透明，体系温度有显著提高。步骤(3)加入0.63g单质碘粒后恢复正常转速，并开始滴加剩余的4‑溴苯乙醚的四氢呋 喃溶液，体系温度保持在微回流状态，1‑1.5小时滴加完毕。滴毕后保持微回流反应2小时。 停止加热，降温至0℃，加入0.47g碘化亚铜至反应釜中，进一步降温至‑20℃。 步骤(4)将8.24g 2‑(溴甲基)‑4‑碘氯苯混合于100mL四氢呋喃中，备用。步骤 (5)当步骤(3)到达指定温度‑20℃后，缓慢滴加2‑(溴甲基)‑4‑碘氯苯的四氢呋喃溶液，在滴加前中期有明显的升温过程，控制反应体系反应在‑20℃。滴加后期升温不明显， 2小时滴加完毕。滴加完毕后，保温搅拌2小时。停止冷却，自然升温至室温，继续搅拌12小 时。用1N盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯萃取，蒸馏，浓缩至小体积，直至结晶，过滤，滤饼用纯水洗涤，鼓风干燥。称重，得到目标产品(得到产品1‑氯‑2‑(4‑乙氧基苄基)‑4‑ 碘代苯质量为8.69g，纯度为99.2％，收率为93.11％)。

参考文献

[1]吴法浩,李钢,高仰哲.1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯的合成方法[P].江苏省:CN109232199B,2021-11-30.