1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯的制备

背景及概述^[1]

1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯是制备达格列净的关键中间体。达格列净是用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，C-芳基葡萄糖苷类化合物，化学名为：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-乙氧基苯甲基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇。达格列净通过抑制肾钠-葡萄糖协同转运蛋白2，抑制血糖的重吸收，从而调节体内血糖水平；同时可显著降低患者糖化血红蛋白水平与体重。达格列净由施贵宝公司和阿斯利康联合研发，是美国FDA批准上市的第二个SGLT2抑制剂，用于治疗2型糖尿病。

制备^[1]

(1)将5.0g4-溴苯乙醚和100mL四氢呋喃混合，搅拌至清，备用。

(2)依次加入0.64g镁屑和100mL四氢呋喃，开动搅拌充分混合，将20mL4-溴苯乙醚的四氢呋喃溶液倒入其中，加热升温至45℃，到达指定温度后，停止搅拌，加入0.63g单质碘粒，引发反应，体系底部有气泡溢出。待有大量气泡溢出时，开动搅拌缓慢搅拌至体系由深红色变成无色澄清透明，体系温度有显著提高。

(3)加入0.63g单质碘粒后恢复正常转速，并开始滴加剩余的4-溴苯乙醚的四氢呋喃溶液，体系温度保持在微回流状态，1-1.5小时滴加完毕。滴毕后保持微回流反应2小时。停止加热，降温至0℃，加入0.47g碘化亚铜至反应釜中，进一步降温至-20℃。

(4)将8.24g 2-(溴甲基)-4-碘氯苯混合于100mL四氢呋喃中，备用。

(5)当步骤(3)到达指定温度-20℃后，缓慢滴加2-(溴甲基)-4-碘氯苯的四氢呋喃溶液，在滴加前中期有明显的升温过程，控制反应体系反应在-20℃。滴加后期升温不明显，2小时滴加完毕。滴加完毕后，保温搅拌2小时。停止冷却，自然升温至室温，继续搅拌12小时。用1N盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯萃取，蒸馏，浓缩至小体积，直至结晶，过滤，滤饼用纯水洗涤，鼓风干燥。称重，得到目标产品(得到产品1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯质量为8.69g，纯度为99.2％，收率为93.11％)。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201811067934.1 1-氯-2-（4-乙氧基苄基)-4-碘代苯的合成方法