泰地罗新的药理作用及应用

背景及概述^[1][2]

泰地罗新(Tildipirosin)是一种新型动物专用十六元环大环内酯类半合成抗生素，最早是由英特威国际有限公司（IntervetInternationalBV）开发的，为泰乐菌素的衍生物。2011年3月8日，荷兰英特威公司以泰地罗新为主要成分的无菌注射液(商品名为Zuprevo)通过了欧盟兽用药品委员会(CVMP)的审批，随后在欧盟国家相继批准上市。泰地罗新是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均有较强的抗菌活性，对引起猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感。而且具备动物专用、用量少、一次给药全程治疗、超长的消除半衰期、生物利用度高、低残留、使用安全等优点。

结构

制备^[2]

一种泰地罗新的合成方法，其特征在于该合成方法包括如下工艺步骤：

1)将酒石酸泰乐菌素用水溶解，升温至53～57℃，后用氢溴酸将溶液pH调整至0.5～1.0，保温反应得到23-羟基-20-羰基-5-O-碳酶氨糖基-泰乐内酯的水溶液A；

2)向上述过程1)所得水溶液A中加入二氯甲烷，用碱调pH9.0～9.5，搅拌均匀，静置分液，得到23-羟基-20羰基-5-O-碳酶氨糖基-泰乐内酯的二氯甲烷溶液B；

3)将KBr固体用水溶解，加入NaClO，搅拌使其溶解，然后用饱和NaHCO₃调节pH至8.5～9.0，得到溶液E；

4)向上述过程2)所得的二氯甲烷溶液B中加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物，溶解后降温至0～5℃，再缓慢滴加溶液E，至溶液变为橙黄色，停止滴加，保温反应2～3小时，用纯化水洗涤，保留有机相，得到20，23-羰基-5-O-碳酶氨糖基-泰乐内酯的二氯甲烷溶液F；

5)向溶液F中加入过量哌啶，升温至40～45℃，再加入甲酸进行催化反应，保温回流反应1～1.5小时，减压蒸馏至溶液粘稠，缓慢降温至0～5℃，结晶，过滤得到泰地罗新粗品G。

药理作用^[3]

泰地罗新抗菌作用与泰乐菌素相似，对革兰阳性菌和部分革兰阴性菌均具有较强的抑菌作用，对致猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌、溶血性曼海姆菌、睡眠嗜组织菌、支原体、螺旋体、布鲁菌等，泰地罗新的抑菌作用机理与泰乐菌素等大环内酯类药物相同，能与敏感菌的核蛋白体50S亚基相结合，抑制、阻止核蛋白肽链的合成和延长，进而影响细菌蛋白质的合成。但需注意的是，由于泰地罗新具有3个碱性氨基基团，在不同的pH条件下，可形成不同带电形式，电荷量是破坏细菌脂质的溶解度和穿透革兰阴性菌外膜关键因素，因此泰地罗新在体外抑菌活性受pH影响较大，在酸性条件下，氨基基团质子化，致使泰地罗新抑菌活性降低；在碱性条件下，具有较高的抑菌活性。泰地罗新体外抗菌活性，据报道与泰乐菌素和替米考星相比较，对多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌等革兰阴性菌具有更好的抗菌作用。但是，对胸膜肺炎放线杆菌的抑菌作用不如泰乐菌素和替米考星。

应用^[1]

目前，国外已有关于泰地罗新预防、治疗猪和牛呼吸系统疾病的疗效报道。Miyake等采用肉汤微量稀释法比较泰地罗新与替米考星对巴氏杆菌的抗菌活性。试验结果表明泰地罗新的抗菌活性明显比替米考星要好；与此同时，还比较了泰地罗新和替米考星对患有呼吸道疾病牛的治疗效果，替米考星试验组的牛每天以10mg/kg体重皮下注射药物，泰地罗新试验组的牛以单剂量4mg/kg体重皮下注射。5d后，对两个试验组的牛进行死亡率和治愈率的统计，并分离鉴定细菌。结果表明，泰地罗新组的治愈率高于替米考星组。

泰地罗新试验组的牛未分离到多杀性巴氏杆菌和嗜血巴氏杆菌，而替米考星试验组则能分离得到。说明泰地罗新的治疗效果要好于替米考星，并且泰地罗新对动物转运过程中的发烧症状亦有较佳的预防与治疗效果。泰地罗新对牛呼吸道感染致病菌溶血性曼海姆菌的治疗效果，按4mg/kg体重单剂量皮下注射给药，试验采集的所有样本中溶血性曼海姆菌均低于定量限(LOQ=10CFU/g)。英特威公司比较了泰地罗新(4mg/kg体重单剂量肌内注射)和氟苯尼考治疗患有呼吸道系统疾病猪的治愈率，泰地罗新的治愈率要高于氟苯尼考，治愈率分别为86％和81％；还比较了泰地罗新(4mg/kg体重单剂量肌内注射)和泰拉霉素治疗患有呼吸道系统疾病猪的治愈率，泰地罗新的治愈率和泰拉霉素的治愈率相近，治愈率分别为93％和92％，两个试验组的猪的增重没有明显的差异。

Rohdich等比较了泰地罗新(4mg/kg体重单剂量皮下注射)和泰拉霉素(2.5mg/kg体重单剂量皮下注射)治疗患有呼吸道系统疾病牛的治愈率和死亡率，泰地罗新的治愈率明显高于泰拉霉素，治愈率分别为84.8％和79.3％，泰地罗新组没有死亡，泰拉霉素治疗组的死亡率为0.6％，说明泰地罗新在治疗牛的呼吸道系统疾病的效果明显好于泰拉霉素。Secretariat等比较了泰地罗新和泰乐菌素治疗患有呼吸道疾病牛的治愈率，结果显示，泰地罗新的治愈率为84.4%，而泰乐菌素的治愈率仅有79.3%，说明泰地罗新治疗牛的呼吸道系统疾病的治疗效果也强于泰乐菌素。

主要参考资料

[1] 一种新型大环内酯类抗菌剂-泰地罗新

[2] CN201510788308.1一种泰地罗新的合成方法

[3] 泰地罗新研究进展