PAC-1(Caspase激活剂)

背景^[1-6]

PAC-1(Caspase激活剂)是一种有效的procaspase-3（酶原-3）激活剂，EC50为0.22μM，是个已知的直接激活酶原e-3为caspase-3的小分子。PAC-1激活procaspase-3，产生caspase-3，EC50为0.22μM,且激活procaspase-7，EC50为4.5μM。癌细胞系中增高的caspase 3水平使PAC-1选择性诱导凋亡，按与procaspase-3浓度成比例的方式，IC50为作用于NCI-H226细胞的0.35μM到作用于UACC-62细胞的~3.5μM。

PAC-1作用于原发性癌细胞，诱导凋亡，IC50为3 nM到1.41μM,更有效作用于邻近的非癌细胞，IC50为5.02μM到9.98μM,与不同的procaspase-3浓度直接相关。 在细胞中，蛋白caspase-3以其无活性形式procaspase-3储存。这样，细胞可以通过激活已经存在的蛋白质快速地进行细胞凋亡。这种无活性形式称为酶原。

已知Procaspase-3被低水平的锌抑制。PAC-1通过螯合锌激活procaspase-3，从而减轻锌介导的抑制作用。这使procaspase-3成为活性酶，然后它可以将另一个procaspase-3分子切割成活性caspase-3。Caspase-3可以进一步激活细胞中其他procaspase-3分子，导致caspase-3浓度呈指数增长。PAC-1促进了这一过程，并使细胞迅速发生凋亡。

PAC-1的这种直接procaspase-3激活模式已被其他实验室证实：2013年由Megeney实验室在研究caspase-3在心肌细胞中的作用的过程中，于2014年由吴实验室对PAC-1及衍生物的抗癌活性和作用方式进行了广泛的研究，并于2015年由甘地实验室探索PAC-1和衍生物B-PAC-1的潜力用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。由于procaspase-3存在于身体的大多数细胞中，因此产生了潜在的选择性问题。

然而，已经表明，在许多癌症中，包括某些神经母细胞瘤，淋巴瘤，白血病，黑素瘤和肝癌，procaspase-3以更高的浓度存在。例如，肺癌细胞可以比正常细胞多1000倍的procaspase-3。因此，通过控制剂量，可以实现正常细胞和癌细胞之间的选择性。除了其独立活动外，PAC-1还显示出与各种已批准的抗癌药物显着协同作用，例如在黑色素瘤小鼠模型中使用BRAF和MEK抑制剂，以及常规化学治疗剂如多柔比星在宠物狗自发癌症，包括淋巴瘤和转移性骨肉瘤，并用替莫唑胺在宠物狗与天然存在的神经胶质瘤。

应用^[7][8]

PAC-1(Caspase激活剂)可用于体外抗肿瘤的通路研究：

用免疫组化技术检测分析肺癌标本的凋亡分子表达水平与临床因子的关系、体外分析不同基因变异型肺癌细胞中顺铂(Cisplatinum,Cis)联合CASP3活化剂胱冬肽酶原激活物1(procaspase-activating compound 1,PAC-1,可促进细胞内CASP3酶原剪切转变成活化形式的C-CASP3)的抗肿瘤效应。

通过体外实验探索在EGFR/KRAS/ALK野生型(突变三阴性)肺癌细胞中凋亡效应分子的活化水平及其靶向药物的抗肿瘤作用机制。AC-1在EGFR/KRAS/ALK野生型的H1299细胞株中能够明显促进CASP3酶原的功能活化。PAC-1可能在野生型细胞中特异性地通过诱导CASP3活化成C-CASP3发挥促凋亡作用而协同铂类抗肿瘤细胞增殖。

参考文献

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