利司扑兰的用途及其作用机制

简介

儿童脊髓性肌萎缩症是最常见的遗传性神经肌肉病之一，为常染色体隐性遗传病，其发病率近1/100000，携带者频率为1/40-1/60。其特征是脊髓前角的α运动神经元退化变性，表现为进行性、对称性肢体近端和躯干肌肉无力、瘫痪和萎缩。该病基因已定位于染色体5q13.1的运动神经元生存基因。有相应临床表现且有SMN1纯合或复 合杂合突变患者可诊断为SMA，SMN2SMA的调节基因。SMA是遗传病基因治疗中比较成功的病种。在所有治疗SMA的药物中，利司扑兰是首个靶向SMN2前体mRNA的口服小分子疾病修正治疗药 物，利司扑兰是首个在中国已经获批治疗SMA的口 服疾病修正治疗药物，可用于治疗２月龄及以上SMA患者，目前国内许多省级医院已经陆续开展该疗法，未见有明显不良反应的报道[1]。

图1 利司扑兰的成品

用途

利司扑兰是第一个也是唯一一个用于两个月以上的患者的脊髓性肌萎缩症(SMA)治疗的口服药物，该药物由罗氏集团成员Genentech与SMA Foundation和PTC Therapeutics合作开发，Evrysdi(risdiplam)可以口服，最大剂量为5mg，每天一次[1]。

作用机制

欧洲药品管理局(EMA)分别于2018年12月和2019年2月向利司扑兰授予PRIME(优先医学)和孤儿药称号。利司扑兰是运动神经元2(SMN2)的剪接修饰剂，旨在治疗由导致SMN蛋白缺陷的染色体5q突变引起的脊髓性肌萎缩症的患者。在体外测定和SMA转基因动物模型研究中，该药物使SMN2信使核糖核酸(mRNA)转录本中外显子含量显着增加，并且大脑中全长SMN蛋白产生。体外和体内结果表明，利司扑兰可以诱导其他基因(包括FOXM1和MADD)的交替剪接，据信FOXM1和MADD分别在控制细胞周期和凋亡方面具有活性，被认为是导致动物不良反应的潜在因素。目前尚不清楚在两个月以下利司扑兰在儿童体内中的安全性和有效性[2]。

参考文献

[1]刘维亮,李芳,王凌等. 利司扑兰治疗儿童脊髓性肌萎缩症的临床分析 [J]. 山西医科大学学报, 2023, 54 (08): 1161-1164. DOI:10.13753/j.issn.1007-6611.2023.08.020

[2]陈霞,刘丽华,王涛. 从利司扑兰浅谈我国罕见病药物的审评审批 [J]. 中国临床药理学杂志, 2022, 38 (08): 883-888. DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2022.08.028