醋酸洗必太的改进合成

醋酸洗必太又称醋酸氟卡尼，化学名为N-(2-哌啶基甲基)-2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺醋酸盐，是一种Ⅰc 类抗心律失常药物，可作为室上性心动过速、心房颤动、单源性及多源性室性过早搏动综合征的首选药物。由Riker实验室开发，美国FDA于1984年批准上市，在中国暂未获批上市。在国内细分市场主要被其结构类似的恩卡尼占据。与醋酸氟卡尼相比，在结构上恩卡尼没有三氟乙氧基，酰胺键由羧基直接与苯胺缩合而来。恩卡尼的半衰期（t1/2）约为4h，而醋酸氟卡尼半衰期在12h以上。因此，对于醋酸洗必太的合成工艺研究有助于提高该类药物生产效能、降低生产成本、提高市场供应量，从而扩大原料药供给质量及数量，为后续制剂研究提供基础，有助于扩大抗心律失常药物中抗Ⅰc 类药物细分市场供给来源。满足不同患者的差异化需求，从而减轻患者负担，提高病人生命质量。

合成方法

1、2,5-二（2,2,2-三氟乙氧基）苯甲酸（Ⅱ）的合成

向500mL干燥的三颈瓶中加入Cu（I 11.40g,60mmol）、THF 250mL，搅拌5min 后向其中滴加含有t-BuOK（6.73g,60mmol）的THF溶液120mL。滴毕，室温搅拌0.5h，有大量淡黄色固体析出。过滤，得淡黄色滤饼。将滤饼转移至250mL三颈瓶中，室温下向其中滴加含有1,10-菲啰啉（ 21.60g,120mmol）的THF 120mL，约20min滴完。滴毕，反应体系迅速呈红棕色，继续维持搅拌5min。然后，向体系中加入2,2,2-三氟乙醇（7.20g,72mmol），加毕，室温反应0.5h。有大量红棕色固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗（3×100mL），40℃减压干燥5h后得暗红色固体28.66g，即配体L〔[双-(1，10-菲啰啉铜)](三氟乙氧基)铜〕，收率91.0%。

将干燥的500mL Schlenk瓶用氮气置换3次后，依次向其中加入t-BuOK(3.37g,30mmol)、配体L(37.6g,72mmol)、5-溴-2-碘苯甲酸（Ⅰ）（9.80g,30mmol）及250mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺（DMF），氮气保护下升温至110℃反应12h，TLC〔V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶4〕监测。原料点消失后撤去氮气，冷却，过滤。用1mol/L HCl调节滤液pH至3~4，滤液用乙酸乙酯萃取（3×500mL），合并有机层，有机层水洗（3×200mL），分离有机层，无水Na2SO4干燥。旋蒸除去大部分溶剂，经柱层析〔V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶6〕分离，减压浓缩后得浅白色固体（化合物Ⅱ）5.98g，收率60.1%， 熔点122.2~123.1℃。

2、氟卡尼（Ⅲ）的合成

室温下，向500mL的三颈瓶中加入100mL THF，搅拌下依次加入2,5-二（2,2,2-三氟乙氧基）苯甲酸（Ⅱ）（12.72g,40mmol）、TBTU（13.49g,42mmol）、三乙胺（7.08g,70mmol）。TLC〔V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=15∶1〕监测至2,5-二（2,2,2-三氟乙氧基）苯甲酸点消失。室温下向反应体系中滴加含2-氨甲基哌啶（4.79g,42mmol）的THF溶液50mL，约0.5h滴完。滴毕，TLC〔V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶5〕监测至原料点消失。向体系中加入约100mL去离子水，室温搅拌0.5h后有大量白色固体析出。过滤，滤饼水洗（3×100mL），40℃减压干燥8h后得白色固体（化合物Ⅲ）15.24g， 收率92.02%，熔点101.3~102.1℃。

3、醋酸洗必太（Ⅳ）的合成

依次将氟卡尼（Ⅲ）（12.43g,30mmol）、异丙醇70mL、冰醋酸（1.84g,30mmol）加入到250mL三颈瓶中，升温至回流反应3h。停止加热，搅拌下冷却至室温，有大量白色固体逐渐析出。待固体停止析出后停止搅拌，抽滤，滤饼用异丙醇洗（3×100mL），40℃减压干燥3h得到白色固体醋酸洗必太（化合物Ⅳ）13.94g，收率98.05%，熔点145.4~146.1℃[1]。

参考文献

[1] 曹宁,卢丹,张建斌,等. 醋酸氟卡尼的合成工艺优化[J]. 精细化工,2023,40(5):1107-1112. DOI:10.13550/j.jxhg.20220787.