β-甘油磷酸钠 水合物作为原位温敏水凝胶交联剂的应用

介绍

β-甘油磷酸钠 水合物（Disodium β-glycerophosphate hydrate，简称 β-GD）是一种具有生理相容性的有机磷酸酯钠盐，分子结构以 β 构型甘油骨架为母核，末端连接二价电离的磷酸基团，兼具水溶性、离子反应活性与生物安全性。作为温和型离子交联剂与生理 pH 调节剂，在壳聚糖-明胶眼部给药体系中有所应用，通过静电相互作用驱动温度响应型溶胶 - 凝胶转变。

图一 β-甘油磷酸钠 水合物

交联机制

β-甘油磷酸钠 水合物分子中的磷酸基团带有两个负电荷，可与带正电的高分子链形成离子键，同时甘油骨架上的多羟基可参与氢键网络构建，为水凝胶三维结构提供多重结合位点。在壳聚糖 - 明胶体系中，β-GD 介导的交联具有显著的温度响应特性：低温环境下，壳聚糖链上的氨基因质子化带正电荷，分子间静电排斥作用占主导，体系保持流动性良好的溶胶状态；当温度升高至生理温度（37℃）时，β-GD 的磷酸根阴离子与壳聚糖质子化氨基之间的静电吸引作用显著增强，协同壳聚糖链间的疏水作用、明胶与壳聚糖之间的氢键作用，共同驱动高分子链缠结交联，快速形成三维网络结构，完成溶胶向凝胶的转变。除此之外，β-GD 还承担着关键的 pH 调节功能：酸性溶剂配制的壳聚糖溶液初始 pH 约为 4.8，加入 β-GD 后可通过酸碱中和将体系 pH 调整至 7.2 左右的生理范围，避免了酸性制剂对眼部黏膜的刺激损伤。

图二 β-甘油磷酸钠 水合物的交联机制

与京尼平双交联的壳聚糖-明胶水凝胶

京尼平可与壳聚糖、明胶分子上的伯氨基发生共价加成反应，形成稳定的酰胺键交联网络，与β-甘油磷酸钠 水合物的离子交联形成物理-化学双重互补结构。这种双交联策略实现了水凝胶性能的精准可调：随着京尼平浓度从 0 提升至 100 μg/mL，体系的凝胶化时间从 45-50 秒缩短至 30-35 秒，弹性模量从 5.48 Pa 提升至 33 Pa，可根据不同给药场景的需求调整成胶速率与凝胶力学强度。同时，交联密度的提升可精准调控水凝胶的溶胀行为与降解速率：平衡溶胀比随京尼平浓度升高逐步降低，30 天体外溶菌酶降解率从 51% 降至 25%，为药物的长效缓释提供了稳定的结构基础。

β-甘油磷酸钠 水合物与京尼平双交联的壳聚糖 - 明胶水凝胶具有均匀连通的多孔三维结构，孔径随交联度升高而减小，这种微观结构既为介质扩散与药物转运提供了充足通道，又通过网络致密程度调控分子扩散速率，实现药物的持续平稳释放。相较于单一 β-GD 离子交联体系，双交联水凝胶对荧光素钠与噻吗洛尔马来酸盐的释放速率均显著减慢，100 μg/mL 京尼平体系中 5 天累计药物释放率仅约 74%，呈现出优异的长效缓释特征。

图二  对V79细胞的体外细胞毒性作用（孵育24小时，n=6）

眼科治疗

β-甘油磷酸钠 水合物交联的原位水凝胶展现出极高的临床应用价值。在室温下为流动性良好的液体，可通过常规滴眼方式便捷给药；滴入结膜囊后，在眼部生理温度下 1 分钟内即可原位形成凝胶，有效黏附于眼表黏膜，抵御泪液的稀释与鼻泪管的冲刷清除。体内荧光示踪实验显示，相较于普通滴眼液，水凝胶制剂可将药物在眼表的滞留时间延长数倍，给药 60 分钟后结膜囊内仍可检测到强荧光信号。载药水凝胶的降眼压作用可持续 24 小时，最大降眼压效率达 33.3%，药效时长提升一倍以上，可显著减少给药频次，提升患者用药依从性。同时，Draize 眼部刺激性评价证实该水凝胶无结膜充血、水肿、分泌物增多等刺激反应，具备良好的眼部生物相容性。

图三 眼部治疗

参考文献

[1]Yuanhui Song, Nobuhiro Nagai, Saaya Saijo, et al. In situ formation of injectable chitosan-gelatin hydrogels through double crosslinking for sustained intraocular drug delivery[J]. Materials Science & Engineering, C. Materials for biological applications,2018,88(Jul.):1-12. DOI:10.1016/j.msec.2018.02.022