索法酮的说明书

背景及概述^[1][2]

索法酮(sofalcone)，化学名为[ 5- (3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[ 3-[ 4-(3-甲基-2- 丁烯基)氧基] 苯基-1-氧代-2-丙烯基] 苯氧基] 乙酸，为一种胃黏膜保护剂和组织修复剂，可用于胃溃疡、急慢性胃炎的治疗，由日本大正制药公司研制开发，1984 年 3 月在日本上市。

本品通过扩张胃黏膜血管，增加胃黏膜血流量和胃组织耗氧量，抑制前列腺素分解酶，从而增加胃内前列腺素含量等药理作用，发挥出较强的抗溃疡、胃黏膜保护和促进胃黏膜修复作用。另外，本品对幽门螺旋杆菌有较强的抑制作用，并能抑制菌体对胃黏膜的黏附。因此，本品具有较好的临床应用价值。

用法用量^[3]

胶囊剂：50mg，25mg；颗粒剂：100mg/g

口服：每次100mg，每日3次。

作用和用途^[2]

索法酮具有显著地抗乙醇、盐酸、氢氧化钠、醋酸及吲哚美辛等诱发的实验性溃疡作用。但索法酮抑制盐酸、乙醇、盐酸阿司匹林、水浸紧张和吲哚美辛引起的胃损伤时没有任何的抗分泌作用，从而证实胃黏膜的保护是由索法酮提的。

索法酮能修复发生糜烂性和萎缩性胃炎的黏膜、阻止胃黏膜变薄、减少牛黄胆酸钠引起的胶原纤维增殖、增加鼠胃黏液胶层厚度胃黏液胶层厚度、通过增加胃黏膜的血流量来增强胃黏膜的屏障作用，以及刺激硫酸化粘性物质的生物合成。

索法酮通过抑制前列腺素新陈代谢酶的活性来增加内源性的前列腺素，促进胃上皮细胞的迁移、增殖和恢复，并把多形核白细胞吸收到炎症处，增加微血管的渗透性，增强对炎症的反应，促进抗氧自由基引起的脂质过氧化作用，以此产生对细胞的保护作用，保护胃黏膜，修复胃损伤，防止胃溃疡的形成。索法酮能抑制巨噬细胞以及前脂肪细胞的变异，减少巨噬细胞和脂肪细胞之间的交叉发炎，增强胃黏膜的大分子糖蛋白的合成活性，加大糖蛋白在表层上皮细胞上的粘附强度，从而减少胃损伤。

索法酮能抑制幽门螺杆菌的趋化性，但索法酮对幽门螺杆菌聚集运动的抑制作用是剂量依赖性的。索法酮可以显著的防止幽门螺杆菌附着到人类胃上皮细胞系（MKN 45）上，从而极大地减少这些细胞在幽门螺杆菌刺激下产生促炎细胞激素 IL-8、IL-1β 等的释放。索法酮对幽门螺杆菌有显著的杀菌作用，最小杀菌浓度为 55-222 µmol/L，50 %和 90 %抑菌时的最低浓度都是 100 mg/L，抑菌的浓度范围 25-100 mg/L。

药代动力学^[2]

索法酮的主要代谢物是查尔酮骨架的α、β 不饱和键的还原物二氢查尔酮衍生物和异戊烯基侧链氧化物，主要有 5 种代谢物，代谢物的毒性不强于索法酮。索法酮在血浆中达到最高峰浓度的时间(Tmax)约为 1 h，血中半衰期(t1/2)约为 1 h，12 h后消失，健康者单次分别口服低(50 mg)、中(100 mg)、高(200 mg)三种剂量的索法酮干混悬剂后，Tmax和 t1/2基本不受剂量变化的影响。代谢物 2′-羧甲氧基-4，4′-二(3-甲基-2-丁烯氧基)二氢查尔酮在血浆中达到最高峰浓度的时间约为 3 h，SD 大鼠及 ICR 小鼠灌服索法酮 24 h 后，给药量 90 %自粪便排泄，其余自尿液排泄。

服药 48 h 有 6-8 %给药量的异戊烯基侧链氧化物自尿液中排泄。连续给药无血浓度推移变化及蓄积性。索法酮急性毒性和亚急性慢性毒性较小，无特殊毒性，对生殖无影响，副作用轻微。患消化性溃疡和幽门螺杆菌感染的门诊病人治愈率在 78.2 %以上.

不良反应^[3]

偶见便秘、口渴、烧心等。

制备 ^[1]

抗胃溃疡药索法酮的合成以对羟基苯甲醛和 2，4 -二羟基苯乙酮为原料，经烃基化、羟 醛缩合、水解制得目的物。

步骤1：4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯甲醛(1)的制备

将0.5g 碘化钾、110g (0.8mol)碳酸钾、61g (0.5mol)对羟基苯甲醛和 200mL 丙酮加入500mL 三颈瓶中，快速机械搅拌，控温 55～60℃，滴加 97g (0.65mol)3-甲基-1-溴-2-丁烯，1h 滴完后，再反应1h，滤除不溶性固体，浅黄色滤液减压浓缩，得暗黄或 酒红色油状液体。加 20mL 石油醚，于 0 ℃下放置 12h，得白色或类白色晶体 88g，mp 19~20 ℃。产率 ：93%，IR，1H-NMR 与文献一致。

步骤2：4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-羟基苯乙酮(2)的制备

将 0.5 g 碘化钾、110 (0.8mol)K2CO3、76g (0.5mol)2，4-二羟基苯乙酮和 200mL 丙酮加入 500mL 三颈瓶中，快速机械搅拌，控温 25~30 ℃，滴加 97g (0.65mol)3-甲基-1-溴-2-丁烯，1h 滴完，再反应 1h，滤除不溶性固体，滤液浓缩至干加 40mL 30~60℃石油醚，0 ℃下放置 12h 或过夜，滤出晶体，石油醚洗涤，转至培养皿挥发至干得 93g 白色柱状晶体，mp 46~47 ℃，收率：85%，IR，1H-NMR 与文献一致。

步骤3：4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-(乙氧羰基甲氧基)苯乙酮(3) 的制备

将 81.5g (0.37mol)22.、8g (0.5mol)KOH 加入 500 mL 三颈瓶中，加入丙酮 250mL，控温 25~30℃，搅拌0.5 h 后，滴入 66g (0.4mol)溴醋酸乙酯，滴毕，反应 3h。加 5g 活性炭，搅拌 0.5h 后滤出，滤液用 3mol/ L 盐酸调 pH3，加 入 50g 无水 Na2SO4 干燥，过滤，母液浓缩得土灰色固体，乙醚重结晶，得白色针状产品 102g，mp60~61℃(文献mp60~62℃)。 产率：90%，IR，1H-NM R 与文献一致。

步骤4：索法酮(4)的制备

在 1000mL 三颈瓶中加入 35g (0.18 mol)1 和 62g (0.2mol)3，250mL 乙醇，升温至 45 ℃，搅拌全溶后，滴入 240mL 20 %(1.2mol)KOH 水溶液，温度控制在 45~50℃，0.5h 碱液滴完，得浅橙色澄清液体。45~50℃ 继续搅拌反应 7h。 冷却，析出黄色固体，95%乙醇洗涤，抽干。固体溶于 400mL 热水中，滴加稀 HCl 调为 pH2，搅拌 5min，冷却，滤出浅黄色固体。干得粗品，乙醇重结晶得淡黄晶体 78g，mp142～ 142.5℃(文献mp141~142℃)，产率：85.5 %，元素分析计算值 C71.98%，H6.71%，O21.31%，实测值 C71.89%，H6.74 %，O21.36 %。 IR，1H-NMR 与文献一致。

主要参考资料

[1] 索法酮的合成

[2] 抗胃溃疡药索法酮的合成、表征及抗菌性能的研究

[3]  实用处方及非处方药物大全